{"id":388410,"date":"2024-11-16T00:01:00","date_gmt":"2024-11-15T23:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=388410"},"modified":"2024-10-21T09:48:20","modified_gmt":"2024-10-21T07:48:20","slug":"gestao-atual-do-tratamento-da-esclerose-multipla-recorrente-remitente","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/gestao-atual-do-tratamento-da-esclerose-multipla-recorrente-remitente\/","title":{"rendered":"Gest\u00e3o atual do tratamento da esclerose m\u00faltipla recorrente-remitente"},"content":{"rendered":"\n

Est\u00e3o dispon\u00edveis v\u00e1rias estrat\u00e9gias terap\u00eauticas para o tratamento de doentes com esclerose m\u00faltipla recorrente-remitente (EMRR), incluindo imunomoduladores, imunossupressores e agentes biol\u00f3gicos. Embora cada uma destas terap\u00eauticas reduza a frequ\u00eancia das reca\u00eddas e abrande a progress\u00e3o da incapacidade em compara\u00e7\u00e3o com a aus\u00eancia de tratamento, o seu benef\u00edcio relativo permanece pouco claro. Uma revis\u00e3o da Cochrane esclarece esta quest\u00e3o. <\/strong><\/p>\n\n\n\n

A esclerose m\u00faltipla (EM) \u00e9 uma doen\u00e7a inflamat\u00f3ria cr\u00f3nica e neurodegenerativa do c\u00e9rebro e da medula espinal que resulta de uma intera\u00e7\u00e3o complexa entre antecedentes gen\u00e9ticos e factores ambientais. A sua fisiopatologia envolve v\u00e1rios processos patol\u00f3gicos, incluindo a desregula\u00e7\u00e3o do sistema imunit\u00e1rio, a desmieliniza\u00e7\u00e3o, a remieliniza\u00e7\u00e3o, a ativa\u00e7\u00e3o da microglia e a perda neuroaxonal cr\u00f3nica. Na maioria dos doentes, o curso cl\u00ednico \u00e9 inicialmente caracterizado por ataques de disfun\u00e7\u00e3o neurol\u00f3gica, com ou sem d\u00e9fices permanentes. Tradicionalmente, a EM tem sido encarada como uma doen\u00e7a bif\u00e1sica, sendo a inflama\u00e7\u00e3o precoce respons\u00e1vel pelo curso inicial de reca\u00edda-remiss\u00e3o (RR) e a neurodegeneresc\u00eancia tardia respons\u00e1vel pela progress\u00e3o secund\u00e1ria da incapacidade. No entanto, provas mais recentes apontam para um continuum patol\u00f3gico entre as fases de reca\u00edda e progressiva, com inflama\u00e7\u00e3o persistente ativa e desmieliniza\u00e7\u00e3o tamb\u00e9m observadas na EM em fase terminal. Por outro lado, a neurodegenera\u00e7\u00e3o e a perda neuronal que conduzem \u00e0 atrofia cerebral tamb\u00e9m t\u00eam sido observadas em fases mais precoces da doen\u00e7a, pelo menos em alguns casos, como demonstrado pela elevada preval\u00eancia de algum d\u00e9fice cognitivo j\u00e1 no in\u00edcio da doen\u00e7a. <\/p>\n\n

A EMRR ocorre tipicamente entre os 20 e os 40 anos de idade e tem uma apresenta\u00e7\u00e3o cl\u00ednica heterog\u00e9nea, dependendo do envolvimento de diferentes regi\u00f5es do sistema nervoso central (por exemplo, nervo \u00f3tico, tronco cerebral-cerebelo, hemisf\u00e9rios cerebrais e medula espinal). O curso cr\u00f3nico da EM desenvolve-se normalmente ao longo de um per\u00edodo de 30 a 40 anos e inclui v\u00e1rios fen\u00f3tipos cl\u00ednicos. A EMRR representa cerca de 85% dos doentes e cerca de 2-3% dos doentes por ano desenvolvem EM secund\u00e1ria progressiva (SP), que se caracteriza por uma incapacidade crescente e irrevers\u00edvel que ocorre independentemente da ocorr\u00eancia de reca\u00eddas. O sexo masculino, a idade mais avan\u00e7ada no in\u00edcio da doen\u00e7a e uma elevada frequ\u00eancia de reca\u00eddas precoces indicam um maior risco de agravamento incessante da incapacidade. Numa minoria de doentes (cerca de 10-15%), a doen\u00e7a \u00e9 progressiva desde o in\u00edcio, o que \u00e9 designado por EM progressiva prim\u00e1ria (EMPP). <\/p>\n\n

Al\u00edvio dos sintomas vs. modifica\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a<\/h3>\n\n

As terap\u00eauticas farmacol\u00f3gicas para a EM incluem terap\u00eauticas modificadoras do curso da doen\u00e7a espec\u00edficas da EM e tratamentos sintom\u00e1ticos, estes \u00faltimos com o objetivo de aliviar os sintomas causados pelo comprometimento neurol\u00f3gico. O n\u00famero de terap\u00eauticas modificadoras do curso da doen\u00e7a eficazes tem vindo a aumentar de forma constante ao longo das \u00faltimas d\u00e9cadas. O interesse no tratamento precoce da EM para prevenir a incapacidade a longo prazo tamb\u00e9m aumentou. Al\u00e9m disso, h\u00e1 cada vez mais provas de que a interven\u00e7\u00e3o precoce com DMT altamente eficazes est\u00e1 associada a uma redu\u00e7\u00e3o significativamente maior da atividade inflamat\u00f3ria e da progress\u00e3o da doen\u00e7a a longo prazo, em compara\u00e7\u00e3o com a escalada de medicamentos menos eficazes. Enquanto no passado os DMT eram sobretudo imunossupressores ou imunomoduladores e exigiam uma administra\u00e7\u00e3o cont\u00ednua para suprimir a atividade da doen\u00e7a, mais recentemente surgiram terapias de reconstitui\u00e7\u00e3o imunol\u00f3gica que podem ser administradas em ciclos curtos. Este cen\u00e1rio de tratamento alargado levanta a quest\u00e3o de saber se a DMT deve ser iniciada precocemente ou mesmo na EM pr\u00e9-sintom\u00e1tica. <\/p>\n\n

Por conseguinte, uma revis\u00e3o deve identificar quais os medicamentos modificadores da doen\u00e7a que melhor ajudam as pessoas com esclerose m\u00faltipla a sentirem-se melhor, s\u00e3o bem tolerados e t\u00eam menos efeitos adversos. Em particular, deve ser analisado se um medicamento \u00e9 melhor do que os outros na redu\u00e7\u00e3o da frequ\u00eancia das reca\u00eddas e do agravamento da incapacidade, e se um medicamento \u00e9 mais bem tolerado do que os outros ou causa menos efeitos adversos. Foram inclu\u00eddos no estudo 50 estudos com 36 541 participantes (68,6% mulheres e 31,4% homens). A dura\u00e7\u00e3o m\u00e9dia do tratamento foi de 24 meses e 25 (50%) estudos foram controlados por placebo. <\/p>\n\n

Gest\u00e3o da terap\u00eautica orientada para o doente<\/h3>\n\n

Est\u00e3o dispon\u00edveis v\u00e1rias op\u00e7\u00f5es de tratamento para os doentes com EMRR. Dada a vasta gama de DMTs atualmente dispon\u00edveis, muitos factores relacionados com o contexto e as prefer\u00eancias, expectativas e valores dos doentes s\u00e3o normalmente considerados quando os m\u00e9dicos e os doentes tomam decis\u00f5es de tratamento em conjunto. Esta revis\u00e3o considera todos os imunomoduladores e imunossupressores que foram avaliados em ensaios cl\u00ednicos randomizados (ECRs) com pelo menos 12 meses de acompanhamento em pessoas com EMRR at\u00e9 setembro de 2021. <\/p>\n\n

O interfer\u00e3o beta-1b (EMEA 2002; FDA 1993), o interfer\u00e3o beta-1a (Rebif) (EMEA 1998; FDA 2002), o interfer\u00e3o beta-1a (Avonex) (EMEA 1997; FDA 2003) e o acetato de glatir\u00e2mero (FDA 1996) foram as primeiras subst\u00e2ncias activas a serem aprovadas pelas autoridades reguladoras nacionais. O interfer\u00e3o beta-1b, o interfer\u00e3o beta-1a (Rebif) e o acetato de glatir\u00e2mero s\u00e3o administrados por inje\u00e7\u00e3o subcut\u00e2nea; o interfer\u00e3o beta-1a (Avonex) por inje\u00e7\u00e3o intramuscular. Os principais efeitos secund\u00e1rios do interfer\u00e3o beta s\u00e3o reac\u00e7\u00f5es locais no local da inje\u00e7\u00e3o e sintomas semelhantes aos da gripe com hipertermia. <\/p>\n\n

O Natalizumab foi originalmente aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em novembro de 2004, mas foi retirado pelo fabricante em fevereiro de 2005, depois de tr\u00eas participantes em ensaios cl\u00ednicos do medicamento terem desenvolvido leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML), uma infe\u00e7\u00e3o viral rara e grave do c\u00e9rebro. Dois dos participantes morreram. Ap\u00f3s uma reavalia\u00e7\u00e3o dos participantes nos ensaios cl\u00ednicos anteriores, a FDA autorizou um ensaio cl\u00ednico com Natalizumab em fevereiro de 2006. N\u00e3o foram registados mais casos de PML e o medicamento voltou a ser comercializado para o tratamento da EMRR grave. O Natalizumab \u00e9 administrado por perfus\u00e3o intravenosa numa dose de 300 mg de quatro em quatro semanas. <\/p>\n\n

A mitoxantrona foi autorizada em 2000 com a indica\u00e7\u00e3o “para reduzir a incapacidade neurol\u00f3gica e\/ou a frequ\u00eancia das recidivas cl\u00ednicas em pessoas com agravamento da EMRR, EMSP ou EMPR”. Os problemas de seguran\u00e7a incluem a cardiotoxicidade e a leucemia aguda. <\/p>\n\n

O fingolimod foi o primeiro medicamento oral aprovado para pessoas com EMRR que reduz a frequ\u00eancia das reca\u00eddas e atrasa a acumula\u00e7\u00e3o de incapacidade f\u00edsica. Mesmo com a dose baixa recomendada de 0,5 mg uma vez por dia, a FDA e a Ag\u00eancia Europeia de Medicamentos (EMA) alertaram para uma diminui\u00e7\u00e3o da frequ\u00eancia card\u00edaca ap\u00f3s o in\u00edcio do tratamento com fingolimod e recomendaram que todos os doentes fossem monitorizados durante pelo menos seis horas para detetar sinais e sintomas de bradicardia, uma vez que em alguns doentes o nadir da frequ\u00eancia card\u00edaca pode ser observado at\u00e9 24 horas ap\u00f3s a primeira dose. <\/p>\n\n

A teriflunomida foi o segundo medicamento oral a ser aprovado para pessoas com EMRR. \u00c9 tomado uma vez por dia sob a forma de um comprimido de 7 mg ou 14 mg. As advert\u00eancias relativas a este medicamento inclu\u00edam a hepatotoxicidade e o risco de teratogenicidade. <\/p>\n\n

Atualmente, est\u00e3o dispon\u00edveis dois outros medicamentos orais para o tratamento da EMRR, ambos com um efeito principalmente imunomodulador: a teriflunomida \u00e9 o metabolito ativo da leflunomida e inibe a s\u00edntese de novo da pirimidina, e o fumarato de dimetilo, o \u00e9ster met\u00edlico do \u00e1cido fum\u00e1rico, \u00e9 convertido no metabolito ativo monometil fumarato ap\u00f3s a administra\u00e7\u00e3o. <\/p>\n\n

O fumarato de dimetilo foi aprovado como tratamento oral de primeira linha para pessoas com EMRR. A dose recomendada \u00e9 de 240 mg duas vezes por dia. Os acontecimentos adversos mais frequentemente notificados foram rubor facial e acontecimentos gastrointestinais. Em 2021, o fumarato de diroxima, um novo desenvolvimento do fumarato de dimetilo, foi tamb\u00e9m aprovado para o tratamento da EMRR, que tem um perfil de efeitos secund\u00e1rios significativamente melhor. \u00c9 tomado sob a forma de uma c\u00e1psula na primeira semana, numa dose de 231 mg duas vezes por dia. A dose \u00e9 depois aumentada para duas c\u00e1psulas (462 mg) duas vezes por dia. Se surgirem efeitos secund\u00e1rios como uma sensa\u00e7\u00e3o de calor ou problemas gastrointestinais, a dose pode ser temporariamente reduzida. <\/p>\n\n

O alemtuzumab foi aprovado para o tratamento de pessoas com EMRR que tenham tido uma resposta inadequada a dois ou mais medicamentos. O medicamento \u00e9 administrado por perfus\u00e3o intravenosa numa dose de 12 mg\/dia durante cinco dias consecutivos (dose total de 60 mg), seguida de 12 mg\/dia durante tr\u00eas dias consecutivos (dose total de 36 mg), administrada 12 meses ap\u00f3s o primeiro tratamento. Devem ser observadas advert\u00eancias e precau\u00e7\u00f5es especiais durante o tratamento com alemtuzumab, uma vez que foram observadas doen\u00e7as auto-imunes graves e por vezes fatais, reac\u00e7\u00f5es \u00e0 perfus\u00e3o potencialmente fatais e um aumento do risco de tumores malignos em pessoas tratadas com alemtuzumab. <\/p>\n\n

O peg-interfer\u00e3o beta-1a, que foi desenvolvido para manter o efeito do interfer\u00e3o beta no organismo durante um per\u00edodo de tempo mais longo, foi aprovado pela FDA e pela EMA para pessoas com EMRR. \u00c9 administrado por inje\u00e7\u00e3o subcut\u00e2nea numa dose de 125 \u00b5g de 14 em 14 dias. Os efeitos secund\u00e1rios mais frequentes s\u00e3o eritema no local da inje\u00e7\u00e3o, sintomas semelhantes aos da gripe, febre, dor de cabe\u00e7a, mialgia, arrepios, dor no local da inje\u00e7\u00e3o, astenia, comich\u00e3o no local da inje\u00e7\u00e3o e artralgia. <\/p>\n\n

A azatioprina \u00e9 um an\u00e1logo da purina que exerce o seu efeito imunossupressor ao influenciar a replica\u00e7\u00e3o do ADN atrav\u00e9s da inibi\u00e7\u00e3o da s\u00edntese de \u00e1cidos nucleicos. Devido aos resultados positivos registados em ensaios cl\u00ednicos controlados por placebo, \u00e9 utilizada em muitos pa\u00edses para tratar pessoas com EM. \u00c9 tomado por via oral sob a forma de comprimidos di\u00e1rios de 2 mg\/kg ou 3 mg\/kg. Foi relatado que a imunossupress\u00e3o cr\u00f3nica com azatioprina aumenta o risco de tumores malignos em humanos. <\/p>\n\n

Resultados do estudo em compara\u00e7\u00e3o<\/h3>\n\n

No total de 50 estudos com uma dura\u00e7\u00e3o mediana de tratamento de 24 meses, o natalizumab levou a uma forte redu\u00e7\u00e3o de pessoas com reca\u00eddas ap\u00f3s 12 meses (RR 0,52, IC 95% 0,43 a 0,63; evid\u00eancia de alta qualidade). O fingolimode (RR 0,48, IC 95% 0,39 a 0,57; evid\u00eancia de qualidade moderada), o daclizumabe (RR 0,55, IC 95% 0,42 a 0,73; evid\u00eancia de qualidade moderada) e as imunoglobulinas (RR 0,60, IC 95% 0,47 a 0,79; evid\u00eancia de qualidade moderada) provavelmente levar\u00e3o a uma grande redu\u00e7\u00e3o no n\u00famero de pessoas com reca\u00eddas aos 12 meses. <\/p>\n\n

Analisando as taxas de reca\u00edda ao longo de 24 meses, a cladribina (RR 0,53, IC 95% 0,44 a 0,64; evid\u00eancia de alta qualidade), o alemtuzumab (RR 0,57, IC 95% 0,47 a 0,68; evid\u00eancia de alta qualidade) e o natalizumab (RR 0,56, IC 95% 0,48 a 0,65; evid\u00eancia de alta qualidade) levaram a uma forte redu\u00e7\u00e3o no n\u00famero de pacientes com reca\u00eddas aos 24 meses, assim como o fumarato de dimetilo (RR 0,62, IC 95% 0,55 a 0,70; evid\u00eancia de alta qualidade); O fingolimode (RR 0,56, IC 95% 0,48 a 0,65; evid\u00eancia de alta certeza) conduziu a uma forte redu\u00e7\u00e3o do n\u00famero de doentes com recidivas ap\u00f3s 24 meses, tal como o fumarato de dimetilo (RR 0,62, IC 95% 0,55 a 0,70; evid\u00eancia de certeza moderada), o fingolimode (RR 0,54, IC 95% 0,48 a 0,60; evid\u00eancia de certeza moderada) e o ponesimode (RR 0,58, IC 95% 0,48 a 0,70; evid\u00eancia de certeza moderada).<\/p>\n\n

Fonte: Gonzalez-Lorenzo M, Ridley B, Minozzi S, et al: Immunomodulators and immunosuppressants for relapsing-remitting multiple sclerosis: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2024 Jan 4; 1(1): CD011381.<\/em><\/p>\n\n

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GP PRACTICE 2024; 19(10): 46-47<\/em>InFo NEUROLOGY & PSYCHIATRY 2024; 22(5): 30-31<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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