{"id":390170,"date":"2024-12-08T00:01:00","date_gmt":"2024-12-07T23:01:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/?p=390170"},"modified":"2024-11-18T15:14:23","modified_gmt":"2024-11-18T14:14:23","slug":"com-a-combinacao-para-um-melhor-resultado","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/com-a-combinacao-para-um-melhor-resultado\/","title":{"rendered":"Com a combina\u00e7\u00e3o para um melhor resultado"},"content":{"rendered":"\n<p><strong>As estrat\u00e9gias terap\u00eauticas actuais para a doen\u00e7a inflamat\u00f3ria intestinal (DII) atingiram um patamar em termos de taxas de resposta e\/ou remiss\u00e3o alcan\u00e7adas com um \u00fanico agente terap\u00eautico. Consequentemente, a terapia combinada avan\u00e7ada (ACT) surgiu como um novo conceito de tratamento. Um grupo de investigadores analisou estudos recentes que comparam as ACT com as monoterapias.  <\/strong><\/p>\n\n<!--more-->\n\n<p>As terapias biol\u00f3gicas tornaram-se o padr\u00e3o de cuidados para o tratamento da doen\u00e7a inflamat\u00f3ria intestinal (DII) ativa moderada a grave, incluindo a doen\u00e7a de Crohn (DC) e a colite ulcerosa (CU). Apesar destes avan\u00e7os, as abordagens terap\u00eauticas actuais para a DII estagnaram em termos de taxas de resposta e\/ou remiss\u00e3o. O arsenal existente de terapias avan\u00e7adas resulta em taxas de remiss\u00e3o cl\u00ednica global de apenas cerca de 50%. Al\u00e9m disso, cerca de 50% dos doentes que inicialmente respondem \u00e0 terap\u00eautica biol\u00f3gica ou com pequenas mol\u00e9culas perdem essa resposta ao longo do tempo. Consequentemente, os doentes com DII que n\u00e3o respondem ou que perderam a resposta a uma determinada terap\u00eautica biol\u00f3gica t\u00eam de mudar para uma mol\u00e9cula diferente, reduzindo as suas hip\u00f3teses de alcan\u00e7ar a remiss\u00e3o da doen\u00e7a a longo prazo.    <\/p>\n\n<p>A nova abordagem da <em> terapia combinada avan\u00e7ada (<\/em> ACT) surgiu como uma estrat\u00e9gia de tratamento promissora para a DII. Envolve a utiliza\u00e7\u00e3o de duas terapias espec\u00edficas diferentes, biol\u00f3gicas ou de pequenas mol\u00e9culas, com o objetivo principal de ultrapassar o patamar terap\u00eautico. Recentemente, foram obtidos dados sobre o ACT no ensaio VEGA, controlado e aleat\u00f3rio: O Dr. Panu Wetwittayakhlang, do Departamento de Gastroenterologia e Hepatologia da Universidade Prince of Songkla, Hat Yai, Tail\u00e2ndia, e o Dr. Peter L. Lakatos, do Departamento de Gastroenterologia e Hepatologia do Centro de Sa\u00fade da Universidade McGill, Montreal, analisaram as evid\u00eancias actuais (em fevereiro de 2024) sobre o ACT e o seu impacto na supera\u00e7\u00e3o do limite terap\u00eautico no tratamento da DII [1].   <\/p>\n\n<h3 id=\"a-combinacao-a-curto-prazo-de-dois-medicamentos-biologicos-pode-ajudar-os-doentes-com-cu-a-obter-um-melhor-controlo-da-doenca\" class=\"wp-block-heading\">A combina\u00e7\u00e3o a curto prazo de dois medicamentos biol\u00f3gicos pode ajudar os doentes com CU a obter um melhor controlo da doen\u00e7a  <\/h3>\n\n<p>No RCT VEGA de fase 2a, a efic\u00e1cia da terapia de indu\u00e7\u00e3o combinada com o inibidor seletivo da interleucina (IL)-23 guselkumab e o inibidor do TNF-alfa golimumab foi investigada em compara\u00e7\u00e3o com a monoterapia com guselkumab ou golimumab em doentes com CU moderada a gravemente ativa. Um total de 214 doentes que n\u00e3o tinham respondido \u00e0 terap\u00eautica anti-TNF e que n\u00e3o responderam ou n\u00e3o toleraram a terap\u00eautica convencional foram aleatoriamente distribu\u00eddos por um dos seguintes tratamentos:   <\/p>\n\n<ul class=\"wp-block-list\">\n<li>Guselkumab 200 mg i.v. nas semanas 0, 4 e 8 (n=71),  <\/li>\n\n\n\n<li>Golimumab 200 mg s.c. na semana 0, depois 100 mg s.c. nas semanas 2, 6 e 10 (n=72)  <\/li>\n\n\n\n<li>ou uma combina\u00e7\u00e3o de 200 mg de guselkumab i.v. mais 200 mg de golimumab s.c. na semana 0; 100 mg de golimumab s.c. nas semanas 2, 6 e 10 e 200 mg de guselkumab i.v. nas semanas 4 e 8 (n=71).  <\/li>\n<\/ul>\n\n<p>Na fase de manuten\u00e7\u00e3o, os doentes no bra\u00e7o de combina\u00e7\u00e3o foram transferidos para monoterapia com guselkumab no in\u00edcio da semana 12.<\/p>\n\n<p>Em doentes com CU n\u00e3o tratados biologicamente, o estudo indica uma maior taxa de remiss\u00e3o cl\u00ednica e melhoria endosc\u00f3pica no bra\u00e7o de combina\u00e7\u00e3o (terapia de indu\u00e7\u00e3o com golimumab e guselkumab) vs. monoterapias com golimumab ou guselkumab. No entanto, os autores referem que o estudo VEGA n\u00e3o incluiu doentes com UC com exposi\u00e7\u00e3o pr\u00e9via ou insucesso a biol\u00f3gicos anteriores. Por conseguinte, existem ainda dados limitados de ensaios cl\u00ednicos sobre a efic\u00e1cia do ACT em doentes com CU refract\u00e1rios ao tratamento biol\u00f3gico. Os dados dispon\u00edveis sobre o ACT em doentes com doen\u00e7a de Crohn s\u00e3o tamb\u00e9m limitados, o que representa um desafio particular em doentes com doen\u00e7a complicada.   <\/p>\n\n<h3 id=\"a-terapeutica-combinada-conduziu-a-uma-remissao-clinica-em-545-dos-doentes\" class=\"wp-block-heading\">A terap\u00eautica combinada conduziu a uma remiss\u00e3o cl\u00ednica em 54,5% dos doentes<\/h3>\n\n<p>&gt; &gt;O estudo EXPLORER de fase 4, aberto, investigou a efic\u00e1cia de uma terap\u00eautica de combina\u00e7\u00e3o tripla de vedolizumab, adalimumab e metotrexato em doentes n\u00e3o tratados biologicamente com doen\u00e7a de Crohn (DC) de risco moderado a elevado, conforme determinado por uma pontua\u00e7\u00e3o endosc\u00f3pica para DC (SES-CD) 7 (ou 4 para doen\u00e7a ileal isolada). Os doentes eleg\u00edveis com doen\u00e7a de Crohn foram considerados como tendo um risco m\u00e9dio a elevado de complica\u00e7\u00f5es. Foi efectuada uma an\u00e1lise interina de 55 doentes tratados com a terap\u00eautica tripla (vedolizumab 300 mg i.v. no dia 1 e nas semanas 2 e 6 e depois de 8 em 8 semanas; adalimumab 160 mg s.c. no dia 2, 80 mg na semana 2 e depois 40 mg de 2 em 2 semanas at\u00e9 \u00e0 semana 26; metotrexato 15 mg por via oral semanalmente at\u00e9 \u00e0 semana 34). Ap\u00f3s a tr\u00edplice e at\u00e9 \u00e0 semana 34, cada doente recebeu monoterapia com vedolizumab at\u00e9 \u00e0 semana 102. Na semana 26, observou-se resposta cl\u00ednica e remiss\u00e3o endosc\u00f3pica em 54,4% e 34,5%, respetivamente. N\u00e3o se registaram sinais de seguran\u00e7a associados \u00e0 terap\u00eautica tripla. A evid\u00eancia atual dos ensaios cl\u00ednicos randomizados sobre ACT no tratamento da DII est\u00e1 resumida na<strong>Tabela 1 <\/strong>.      <\/p>\n<div class=\"wp-block-image\">\n<figure class=\"aligncenter size-full is-resized\"><a href=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2024\/11\/tab1_GP2_s23.png\"><img fetchpriority=\"high\" decoding=\"async\" width=\"2174\" height=\"1699\" src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2024\/11\/tab1_GP2_s23.png\" alt=\"\" class=\"wp-image-390043\" style=\"width:500px\" srcset=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2024\/11\/tab1_GP2_s23.png 2174w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2024\/11\/tab1_GP2_s23-800x625.png 800w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2024\/11\/tab1_GP2_s23-1160x907.png 1160w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2024\/11\/tab1_GP2_s23-1536x1200.png 1536w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2024\/11\/tab1_GP2_s23-1120x875.png 1120w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2024\/11\/tab1_GP2_s23-1600x1250.png 1600w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2024\/11\/tab1_GP2_s23-1920x1500.png 1920w\" sizes=\"(max-width: 2174px) 100vw, 2174px\" \/><\/a><\/figure>\n<\/div>\n<p>O ensaio EXPLORER sugere a efic\u00e1cia de uma combina\u00e7\u00e3o de vedolizumab, adalimumab e metotrexato para melhorar a resposta endosc\u00f3pica e a remiss\u00e3o em doentes com DC sem tratamento biol\u00f3gico e com risco interm\u00e9dio a elevado de complica\u00e7\u00f5es. No entanto, a falta de um bra\u00e7o controlado no estudo impede uma demonstra\u00e7\u00e3o clara da efic\u00e1cia terap\u00eautica do ACT na DC, afirmaram os Drs. Wetwittayakhlang e Lakatos. <\/p>\n\n<h3 id=\"evidencias-fracas-de-estudos-do-mundo-real\" class=\"wp-block-heading\">Evid\u00eancias fracas de estudos do mundo real<\/h3>\n\n<p>Em termos de dados observacionais do mundo real, um grande estudo multic\u00eantrico relatou 98 doentes que iniciaram uma terap\u00eautica combinada para DII ativa (67%), doen\u00e7as inflamat\u00f3rias imunomediadas activas (DIMI) ou manifesta\u00e7\u00f5es extra-intestinais (MIE, 22%) ou ambas (10%) ap\u00f3s m\u00faltiplos biol\u00f3gicos terem falhado. A atividade da doen\u00e7a da DII melhorou clinicamente em 70% dos doentes e em 81% dos doentes com DIMI\/EIM. Outro estudo retrospetivo relatou 92 doentes que receberam terapia biol\u00f3gica combinada para DII ativa ou EIM. As combina\u00e7\u00f5es mais comuns foram vedolizumab e ustekinumab (32%) ou vedolizumab e anti-TNF (31%). As taxas de resposta cl\u00ednica aos 3 e 6 meses foram de 46% e 34%, respetivamente. Um estudo retrospetivo de Glassner et al. examinou 50 doentes com DII que foram tratados com v\u00e1rias combina\u00e7\u00f5es de terap\u00eauticas biol\u00f3gicas ou de pequenas mol\u00e9culas. Aproximadamente 50% receberam vedolizumab mais anti-IL-12 e IL-23 (ustekinumab) por atividade persistente da doen\u00e7a (n=47) ou doen\u00e7a reumatol\u00f3gica ou dermatol\u00f3gica concomitante (n=3). Ao fim de 4 meses, o n\u00famero de doentes em remiss\u00e3o cl\u00ednica (50% vs. 14%, p=0,0018) e ao fim de 8 meses em remiss\u00e3o endosc\u00f3pica (34% vs. 6%, p=0,0039) era significativamente superior ao registado no in\u00edcio do tratamento.        <\/p>\n\n<p>Outra s\u00e9rie de casos mostrou que a terapia biol\u00f3gica dupla foi segura e eficaz em 22 doentes com DC refract\u00e1ria grave que tinham recebido um total de 24 tratamentos biol\u00f3gicos duplos ap\u00f3s m\u00faltiplas terapias biol\u00f3gicas falhadas. A resposta cl\u00ednica e a remiss\u00e3o cl\u00ednica foram observadas em 50% e 41% dos pacientes, respetivamente. A melhoria endosc\u00f3pica e a remiss\u00e3o foram observadas em 43% e 26%, respetivamente. A presen\u00e7a de f\u00edstula perianal ativa diminuiu de 50% na linha de base para 33% ap\u00f3s o tratamento. Do mesmo modo, a efic\u00e1cia da combina\u00e7\u00e3o de tofacitinib com outras terap\u00eauticas biol\u00f3gicas foi comunicada em dois estudos de coorte retrospectivos.    <\/p>\n\n<p>Uma meta-an\u00e1lise efectuada por Alayo et al. avaliou a efic\u00e1cia do ACT com diferentes regimes de combina\u00e7\u00e3o. Nos doentes que receberam vedolizumab mais tofacitinib, as taxas combinadas de resposta cl\u00ednica e remiss\u00e3o foram de 59,9% (IC 95% 37,2-80,8) e 47,8% (IC 95% 19,0-77,4), respetivamente. Para vedolizumab mais ustekinumab, as taxas combinadas de resposta cl\u00ednica e remiss\u00e3o foram de 83,9% (IC 95% 66,4-96,8) e 47,0% (IC 95% 14,5-80,7), respetivamente. Os doentes que receberam vedolizumab mais anti-TNF tiveram taxas combinadas de resposta e remiss\u00e3o endosc\u00f3pica\/radiol\u00f3gica de 38,2% (IC 95% 19,5-58,4) e 18,0% (IC 95% 1,6-41,8), respetivamente. E nos doentes tratados com tofacitinib mais vedolizumab, as taxas correspondentes foram 46,2% (IC 95% 20,4-73,0) e 24,6% (IC 95% 6,4-47,6).     <\/p>\n\n<p>De acordo com o Dr. Wetwittayakhlang e o Dr. Lakatos, os estudos observacionais do mundo real s\u00e3o informativos, mas deixam em aberto a quest\u00e3o de saber se o ACT pode aumentar o teto terap\u00eautico na DII nas complexidades de um contexto cl\u00ednico da vida real, uma vez que a maioria dos doentes que recebem ACT n\u00e3o responderam ou responderam inadequadamente \u00e0 terap\u00eautica biol\u00f3gica. Por conseguinte, devem ser considerados os dados dispon\u00edveis mais fi\u00e1veis, principalmente de um n\u00famero limitado de ensaios cl\u00ednicos que envolveram doentes com ACT que ainda n\u00e3o tinham recebido agentes biol\u00f3gicos. <\/p>\n\n<h3 id=\"opcao-terapeutica-promissora-para-um-controlo-eficaz-da-doenca\" class=\"wp-block-heading\">Op\u00e7\u00e3o terap\u00eautica promissora para um controlo eficaz da doen\u00e7a<\/h3>\n\n<p>A ACT surgiu como uma potencial nova estrat\u00e9gia terap\u00eautica destinada a melhorar a efic\u00e1cia terap\u00eautica e a ultrapassar o patamar observado com as terap\u00eauticas atualmente dispon\u00edveis. Em doentes altamente selecionados com um fen\u00f3tipo de doen\u00e7a de alto risco (como os doentes com envolvimento extenso do intestino delgado na doen\u00e7a de Crohn ou os doentes que n\u00e3o respondem a m\u00faltiplas terap\u00eauticas), a utiliza\u00e7\u00e3o de ACT para o controlo precoce da doen\u00e7a pode ser \u00fatil para evitar a progress\u00e3o da doen\u00e7a e as complica\u00e7\u00f5es. Durante a fase de indu\u00e7\u00e3o, a co-indu\u00e7\u00e3o simult\u00e2nea com uma combina\u00e7\u00e3o de medicamentos biol\u00f3gicos ou de pequenas mol\u00e9culas pode ser utilizada para maximizar o controlo da doen\u00e7a atrav\u00e9s de efeitos sin\u00e9rgicos. Uma vez atingida a remiss\u00e3o da doen\u00e7a, a monoterapia com um dos agentes combinados pode ser utilizada para manter a remiss\u00e3o da doen\u00e7a.   <\/p>\n\n<p>Outro aspeto, segundo os autores, que deve ser considerado aquando da aplica\u00e7\u00e3o da estrat\u00e9gia ACT na pr\u00e1tica cl\u00ednica \u00e9 o potencial para altera\u00e7\u00f5es nos sinais de seguran\u00e7a com a exposi\u00e7\u00e3o prolongada a m\u00faltiplos imunossupressores. Embora as preocupa\u00e7\u00f5es com a seguran\u00e7a n\u00e3o tenham sido um foco importante at\u00e9 \u00e0 data, \u00e9 importante reconhecer que os dados dispon\u00edveis prov\u00eam de pequenos estudos com per\u00edodos de acompanhamento limitados. Por conseguinte, s\u00e3o necess\u00e1rios mais estudos prospectivos de grande dimens\u00e3o com per\u00edodos de seguimento mais longos para compreender plenamente a efic\u00e1cia e a seguran\u00e7a desta estrat\u00e9gia. Permanecem tamb\u00e9m incertezas quanto ao facto de a combina\u00e7\u00e3o dever ser utilizada exclusivamente na fase de indu\u00e7\u00e3o ou alargada \u00e0 terap\u00eautica de manuten\u00e7\u00e3o.   <\/p>\n\n<p>Os resultados actuais, como os do estudo VEGA, mostram que a combina\u00e7\u00e3o de novos produtos biol\u00f3gicos alcan\u00e7a uma efic\u00e1cia terap\u00eautica superior em doentes biologicamente ing\u00e9nuos com CU moderada a gravemente ativa, tanto cl\u00ednica como endoscopicamente, em compara\u00e7\u00e3o com a terap\u00eautica monobiol\u00f3gica. No entanto, os dados s\u00e3o frequentemente limitados. Olhando para o futuro, estudos em curso como os ensaios DUET-CD e DUET-UC (que avaliam a combina\u00e7\u00e3o de guselkumab e golimumab em doentes com DII refract\u00e1ria) e o ensaio VICTRIVA (que avalia a combina\u00e7\u00e3o de vedolizumab e upadacitinib) prometem fornecer dados adicionais sobre a efic\u00e1cia do ACT em doentes com doen\u00e7a de Crohn e colite ulcerosa que falharam a terap\u00eautica biol\u00f3gica, concluiu o Dr. Wetwittayakhlang. Wetwittayakhlang e Dr. Lakatos.  <\/p>\n\n<p>Literatura:<\/p>\n\n<ol class=\"wp-block-list\">\n<li>Wetwittayakhlang P, Lakatos PL: Terapia de combina\u00e7\u00e3o avan\u00e7ada: ser\u00e1 a melhor forma de quebrar o teto terap\u00eautico? Therapeutic Advances in Gastroenterology 2024; 17; doi: 10.1177\/17562848241272995. <\/li>\n<\/ol>\n\n<p><\/p>\n\n<p class=\"has-small-font-size\"><em>PR\u00c1TICA DE GASTROENTEROLOGIA 2024; 2(2): 22-23<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>As estrat\u00e9gias terap\u00eauticas actuais para a doen\u00e7a inflamat\u00f3ria intestinal (DII) atingiram um patamar em termos de taxas de resposta e\/ou remiss\u00e3o alcan\u00e7adas com um \u00fanico agente terap\u00eautico. 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