Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) restent difficiles à contrôler sur le long terme. 40 à 50 pour cent des patients atteints de CED ont des récidives fréquentes, a rapporté le Dr. Sharon Veenbergen de Rotterdam à la réunion annuelle de l’ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation) 2018 à Vienne. Les nouvelles connaissances issues de la recherche sur le microbiome pourraient permettre à l’avenir de mieux cibler les traitements qu’actuellement. De nouvelles cibles prometteuses, telles que les interleukines et les protéines endothéliales, font également l’objet de recherches.
On sait que la composition du microbiome est en corrélation avec l’apparition de nombreuses maladies chroniques et qu’elle a le potentiel d’ouvrir de nouvelles perspectives diagnostiques et thérapeutiques. Les progrès sont particulièrement évidents dans le cas des maladies intestinales chroniques telles que les MICI, comme l’illustrent les données de deux études de cohorte en cours en Suisse [1]. Le microbiome permet de poser le bon diagnostic chez plus de 80% des patients atteints de la maladie de Crohn ou de la colite ulcéreuse (CU), a indiqué le Dr Pascal Juillerat, gastroentérologue à l’Hôpital de l’Île de Berne.
Environ 2000 échantillons de selles de près de 800 personnes ont été analysés, dont près de 350 patients de l’étude de cohorte suisse sur les CED (www.ibdcohort.ch) ainsi que 156 autres patients atteints de CED et 240 personnes de contrôle de la région de Berne. Selon M. Juillerat, la colonisation microbienne de l’intestin diffère nettement entre les patients atteints de MCE et les témoins, ainsi qu’entre les patients atteints de Crohn et ceux atteints de CU. La perte de micro-organismes favorables comme Faecalibacterium prausnitzii est particulièrement frappante chez les patients atteints de Crohn. En revanche, les souches Gram-positives Actinobacillus et Firmicutes ont été détectées beaucoup plus fréquemment chez les patients atteints de CU que chez les témoins. Les projets en cours ne se concentrent toutefois pas tant sur les nouvelles possibilités de diagnostic offertes par le microbiome. L’objectif est plutôt d’obtenir de nouvelles informations sur l’évolution des MICI et la réponse aux médicaments en observant les changements temporels du microbiome. La composition du microbiome est en corrélation avec les phases d’inflammation et les rémissions, ainsi qu’avec la réponse aux bloqueurs du TNF-alpha, par exemple, a rapporté M. Juillerat.
De même, l’efficacité d’une transplantation fécale de microbiote (FMT), qui fait l’objet d’études chez des patients atteints de CED, peut apparemment être évaluée précocement grâce à des modifications caractéristiques du microbiote chez le receveur. Le Dr Sudarshan Paramsothy, gastroentérologue à l’Université de Nouvelle-Galles du Sud à Sydney, a présenté les résultats de l’étude FOCUS contrôlée par placebo chez des patients atteints de colite ulcéreuse [2]. Des échantillons de selles provenant de différents donneurs ont été utilisés pour la FMT. Plus la diversité de la flore intestinale augmente après la FMT, plus les chances de rémission augmentent, a rapporté Paramsothy. Au total, dans cette étude, une rémission clinique ou une réponse endoscopique a été obtenue chez 27% des patients atteints de CU avec FMT (vs 8% placebo).
Il existe également des preuves d’un lien entre des souches bactériennes spécifiques de la flore intestinale et la réponse ou l’échec du traitement. Les rémissions étaient principalement corrélées aux firmucites comme Clostridium XVIII et Eubacterium hallii. Ces bactéries ont également été associées à des voies métaboliques favorables telles que la biosynthèse d’acides gras à chaîne courte ou la dégradation de l’amidon.
Le lien entre certaines souches bactériennes et l’échec d’un FMT était encore plus évident. Paramsothy a cité en premier lieu les fusobactéries, mais aussi Sutterella, Veillonella, Escherichia, Prevotella et Haemophilus. Certaines voies métaboliques étaient également associées à l’absence de rémission : Biosynthèse de l’hème et des lipopolysaccharides (signes d’inflammation) et phosphorylation oxydative.
Des profils taxonomiques caractéristiques associés à un échec ou à une réponse au traitement ont également été identifiés dans les échantillons de selles des donneurs. Ces connaissances pourraient être utilisées à l’avenir pour mieux sélectionner les donneurs et les patients atteints de CED pour une FMT, a résumé Paramsothy.
Nouvelle cible potentielle chez les patients pédiatriques : Voie métabolique de l’IL-1
La recherche de nouvelles cibles pour les substances actives est intensive dans le cas de la CED. Les chercheurs ont mis l’accent sur les voies métaboliques de l’interleukine (IL) dans les maladies CED pédiatriques. Des défauts génétiques dans la voie métabolique de l’IL-10 pourraient contribuer à l’apparition de la maladie dans 10 à 15% des cas de CED qui débutent dans l’enfance, a rapporté Veenbergen, Erasmus University Medical Center Rotterdam. Il s’agit encore d’une hypothèse, a-t-elle dit, mais un sous-groupe de patients atteints de MICI a probablement une fonction IL-10 sous-optimale. Ces patients ne répondraient généralement pas au traitement conventionnel ni aux bloqueurs du TNF-alpha. La fonction limitée de l’IL-10 serait également associée à des modifications de l’expression de l’IL-1β, qui pourraient éventuellement être utilisées dans le cadre d’un diagnostic. De même, les anticorps anti-IL-1 sont probablement les plus prometteurs en tant que nouvelle approche thérapeutique.
Les nouveaux anticorps monoclonaux dirigés contre les protéines endothéliales sont un peu plus proches de l’application pour les patients atteints de la maladie de Crohn modérée à sévère – par exemple, l’anticorps SHP647 dirigé contre la protéine MAdCAM-1 est en cours d’évaluation en phase 2 chez les patients atteints de Crohn réfractaire – ainsi que l’upadacitinib, un inhibiteur de Janus kinase-1 par voie orale (phase 2).
Chez les patients atteints d’une maladie de Crohn sévère et résistante aux traitements, les greffes autologues de cellules souches hématopoïétiques (aHSCT) offrent également une chance de mieux maîtriser la maladie. Selon le registre européen EBMT (European Society for Bone and Marrow Transplantation), 99 patients de 27 centres ont été traités par aHSCT entre 1997 et 2015, en premier lieu pour une maladie de Crohn. Des données détaillées sont disponibles pour 82 personnes traitées, a indiqué le professeur John Snowden de Sheffield, Royaume-Uni [3]. Un an après la TCSH, 43% des patients étaient toujours en rémission. Cependant, les trois quarts des patients ont dû reprendre un traitement médicamenteux, en médiane après dix mois. De nombreux patients ont répondu à nouveau à des médicaments qui avaient auparavant perdu leur efficacité. Une intervention chirurgicale a été nécessaire chez 37% des patients. La toxicité de l’aHSCT a présenté le profil connu chez les patients atteints de Crohn, a déclaré Snowden. 27% des patients ont développé une infection pendant le traitement, 11% une maladie auto-immune secondaire, le plus souvent à la thyroïde, et cinq patients (sur 82) ont développé un nouveau cancer. De nombreuses questions concernant l’aHSCT chez les patients atteints de Crohn restent cependant en suspens, a déclaré l’hématologue britannique, notamment celle de la bonne sélection des patients.
“Face aux nouvelles possibilités thérapeutiques qui se profilent à l’horizon, il ne faut pas oublier que les thérapies disponibles sont souvent sous-utilisées. De nombreux patients ne souhaitent pas du tout être traités par une thérapie médicamenteuse intensive”, a fait remarquer le Dr Corey Siegel du Dartmouth-Hitchcock IBD Center à Lebanon, aux États-Unis, “que ce soit par peur des effets secondaires ou par méconnaissance du risque de complications”. Siegel et ses collègues ont évalué dans une étude l’intérêt de conseiller plus longuement les patients atteints de Crohn sur l’intérêt d’un traitement précoce et intensif associant un produit biologique et un immunomodulateur, “la plus grande chance de rémission sans stéroïdes” selon Siegel. Les 133 participants du groupe d’intervention ont été informés de leur maladie ainsi que des avantages et des risques d’une thérapie combinée à l’aide d’une vidéo de 25 minutes diffusée sur Internet. En outre, un outil d’évaluation du risque personnel de complications a été mis à la disposition des patients. Résultat : un quart des patients ont opté pour la thérapie combinée, contre seulement 5% dans le groupe de contrôle. Seuls 1% du groupe d’intervention contre 18% du groupe de contrôle ne souhaitaient pas de traitement. Un moyen simple, un grand effet.
Source : ECCO 2018, Vienne, 14-17 février 2018. Session scientifique 7 : ECCO Fellowships and Grants (16.02.2018, 15.30-16.10) ; présentations de Veenbergen, Paramsothy et Juillerat. Session scientifique 8 : IBD horizons (16.02., 16.10-17.10), exposé Snowden. Digital oral Presentation 8 : treatment strategies (16.02., 17.20-18.20),
Exposé Sceaux.
Littérature :
- Étude de cohorte suisse sur les MICI : www.ibdcohort.ch
- Paramsothy S, et al : Multidonor intensive faecal microbiota transplantation for active ulcerative colitis : a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2017 ; 389(10075) : 1218-1228.
- Snowden J, et al : Autologous haematopoietic stem cell transplantation (AHSCT) in severe Crohn’s disease : a review on behalf of ECCO and EBMT. J Crohns Colitis 2018, epub Jan 8. doi : 10.1093/ecco-jcc/jjx184)
PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2018 ; 13(4) : 43-44
