L'inhibition de la PDE4 dans le traitement des maladies inflammatoires

L’inhibiteur de la PDE-4, l’aprémilast, a été discuté comme une option possible dans le traitement de l’arthrite psoriasique lors du congrès ACR de cette année à San Diego. Des résultats prometteurs montrent une bonne efficacité à la fois pour les patients prétraités par DMARD et pour ceux qui prennent la molécule en première ligne. Le profil de sécurité est acceptable. En outre, il a également été démontré que l’inhibition de la PDE-4 peut améliorer l’ulcère oral dans la maladie de Behçet.

Le Dr Maurizio Cutolo, de Gênes, a parlé de PALACE 2 [1] : une étude de phase III contrôlée et randomisée qui a évalué l’utilisation de l’inhibiteur de la phosphodiestérase 4 (PDE-4), l’aprémilast (APR), chez des patients atteints d’arthrite psoriasique (PsA).

“La PsA est une maladie chronique paralysante qui nécessite une gestion à long terme”, a déclaré le Dr Cutolo. “Les données à 1 an de l’étude PALACE montrent que les taux de réponse précoce à l’aprémilast avec un traitement continu se maintiennent dans le temps. Les données actuelles d’efficacité et de sécurité des études de phase III permettent de conclure à un fort potentiel de cette molécule dans le traitement à long terme de la PsA. L’aprémilast apparaît comme une nouvelle option thérapeutique attrayante”.

PALACE 2

PALACE 2 a comparé l’efficacité et l’innocuité de l’APR par rapport au placebo chez des patients atteints de PsA active malgré la prise préalable d’ARMM et/ou de produits biologiques. Il y avait trois groupes d’étude : Placebo, APR 20 mg, APR 30 mg.

Les patients qui présentaient une réduction de moins de 20% des “swollen joint counts” (SJCs) et des “tender joint counts” (TJCs) à la semaine 16 par rapport à la ligne de base se sont qualifiés pour une sortie précoce de la première phase de randomisation. Ceux qui avaient été traités par placebo ont été redistribués par randomisation dans les groupes APR 20 mg et APR 30 mg, et ceux sous APR sont restés à la dose initiale d’APR. A la semaine 24, tous les patients sous placebo ont été ré-randomisés dans les deux groupes APR jusqu’à la semaine 52. Les patients qui utilisaient également des DMARD (MTX, sulfasalazine, léflunomide ou une combinaison) pouvaient continuer à les prendre à des doses stables.

Résultats : 484 patients ont été randomisés pour recevoir ≥1 dose du médicament à l’étude (placebo : 159 ; APR 20 mg : 163 ; APR 30 mg : 162). Une proportion significativement plus importante de patients sous APR 20 mg (38,4% ; p=0,0002) et APR 30 mg (34,4% ; p=0,0024) ont obtenu un ACR20 à la semaine 16 (critère d’évaluation principal) par rapport au placebo (19,5%). Les participants qui ont reçu de l’APR dès le début et qui l’ont consommé pendant 52 semaines ont obtenu des améliorations supplémentaires ou de bons résultats constants dans les domaines suivants :

ACR20 : 52,9% (APR 20 mg) et 52,6% (APR 30 mg)
“Health assessment questionnaire disability index” (HAQ-DI) : Variation moyenne depuis la ligne de base (SD) de -0,192 (0,573) pour APR 20 mg et -0,330 (0,509) pour APR 30 mg.
“Physical Functioning domain score” SF-36 : changement moyen depuis la ligne de base (SD) de 5,05 (7,96) pour l’APR 20 mg et de 6,35 (8,67) pour l’APR 30 mg.
Chez les patients avec une “Body Surface Area” (BSA) ≥3% à la ligne de base : Une atteinte du “Psoriasis Area and Severity Index-” (PASI-)75/PASI-50 de 27,1/49%/49,2% pour APR 20 mg et 39,3/58%/58,9% pour APR 30 mg.

Les patients qui n’ont été randomisés dans le groupe APR qu’aux semaines 16 et 24 ont présenté des résultats comparables.
“Les patients ont bien toléré l’APR. Chez les patients ayant pris la substance active pendant 52 semaines, ≥5% ont présenté des effets indésirables légers à modérés tels que diarrhée, nausées, infection des voies respiratoires supérieures, céphalées et rhinopharyngite.
Des effets indésirables graves sont survenus dans 4,7% (APR 20 mg) et 5,1% (APR 30 mg) des cas. Dans l’ensemble, on peut donc dire en résumé que l’APR présente une bonne efficacité à long terme dans le traitement de la PsA avec un profil de sécurité acceptable”, a conclu le Dr Cutolo.

Effet également sur l’enthésite et la dactylite

Les données regroupées des trois études randomisées et contrôlées de PALACE ont également montré une amélioration de l’enthésite et de la dactylite. Les résultats ont été présentés par le Pr Dafna Gladman, MD, Université de Toronto [2] : “L’APR a permis un bon contrôle de diverses manifestations du PsA, dont l’enthésite et la dactylite, dans les trois études de phase III”.

Les patients qui présentaient des formes préexistantes de ces deux comorbidités ont montré des signes d’hypertension.

à la semaine 24, un changement moyen significatif depuis la ligne de base dans le “Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score” (MASES) sous 2× APR 30 mg/d par rapport au placebo (-1,4 vs -0,8, p=0,0159)
à la semaine 24, un changement moyen significatif depuis la ligne de base dans le “dactylitis count” sous APR 30 mg par rapport au placebo (-1,8 vs -1,2, p=0,0121).

Pour les patients qui ont pris de l’APR pendant 52 semaines, le changement médian depuis la ligne de base était de -66,7% pour le MASES et même de -100% pour le “dactylitis count”.

PALACE 4

Enfin, selon Alvin Wells, MD, Franklin, l’étude PALACE-4 [3] a confirmé que l’APR était également efficace chez les patients non traités par DMARD. Cette grande étude randomisée et contrôlée a porté uniquement sur des participants qui n’avaient jamais pris de DMARD systémiques ou biologiques. 527 patients ont été randomisés.
Il s’est avéré que ce groupe spécifique de patients bénéficiait également d’une monothérapie par APR. De plus, des améliorations ont été constatées dans les symptômes de la PsA, ainsi que dans ses manifestations, par exemple dans le HAQ-DI, le PASI-75/50, ainsi que dans les SJC et TJC, l’enthésite et la dactylite.

A la semaine 16, un nombre significativement plus élevé de patients sous APR en monothérapie ont obtenu un ACR20 (critère d’évaluation principal) par rapport au placebo, soit 29,2% sous APR 20 mg (p=0,0076) et 32,3% sous APR 30 mg (p=0,0011) vs 16,9% (placebo).

Pour ceux qui ont pris l’APR pendant 52 semaines, le taux de réponse ACR20 au cours de cette dernière semaine était de 53,4% (APR 20 mg) et de 58,7% (APR 30 mg). Les effets secondaires étaient conformes aux conclusions des autres études.

“Ce sont des résultats encourageants. Ils montrent un bénéfice potentiel de la molécule dès la première ligne en monothérapie”, a déclaré Wells.

La maladie de Behçet

Les données d’une étude de phase II randomisée et contrôlée [4] évaluant l’inhibiteur de la PDE4 chez des patients atteints de la maladie de Behçet ont également été présentées au congrès de l’ACR, et déjà en juin à l’EULAR à Madrid.

Il s’agit d’une maladie inflammatoire chronique rare, caractérisée par des ulcères oraux et génitaux périodiques, des lésions cutanées et oculaires (pouvant aller jusqu’à la cécité) et des inflammations articulaires. L’infection peut également toucher le cerveau et le tractus gastro-intestinal. L’étude a examiné l’effet de l’APR chez 111 patients atteints de la maladie de Behçet et d’un ulcère oral actif.

Résultats : Un nombre significativement plus élevé de patients sous APR ont obtenu une réponse complète (absence d’ulcère oral actif) à la semaine 12 par rapport au placebo (71% vs 29%, p<0,0001). Parmi ceux qui présentaient un ulcère génital lors de l’enquête de référence (n=16), 100% ont obtenu une réponse complète à la semaine 12 sous APR et 50% sous placebo (p=0,036).

“Comme peu de traitements sont disponibles à ce jour pour cette maladie orpheline et qu’il est urgent d’en trouver d’autres, ces résultats laissent espérer un nouveau traitement avec une réponse rapide et de qualité. L’APR est donc un acteur potentiellement important dans la prise en charge de la maladie de Behçet avec ulcère oral”, a résumé le professeur Gulen Hatemi, Istanbul [4].

Source : ACR/ARHP Annual Meeting, 25-26 octobre 2013, San Diego

Littérature :