Récemment, le PD Dr Alexander Navarini, Zurich, a découvert avec d’autres chercheurs une nouvelle population de cellules impliquées dans la pathophysiologie du psoriasis. Le dermatologue a également mené des études cliniques sur l’efficacité du traitement externe chez les patients traités avec succès par des produits biologiques. Pour DERMATOLOGIE PRAXIS, ce chercheur spécialisé dans le psoriasis explique quels seront les nouveaux médicaments dans les années à venir et pourquoi il attend plus de certains que d’autres.
Dr Navarini, pourquoi n’avons-nous pas encore réussi à guérir le psoriasis ?
PD Dr Navarini : Parce qu’il s’agit d’une maladie complexe dans laquelle trois groupes de causes jouent un rôle : premièrement, la prédisposition génétique, deuxièmement, les signaux immunitaires perturbés et troisièmement, les facteurs environnementaux. Nous ne pouvons pas modifier nos gènes ni éliminer complètement les facteurs environnementaux. Nous ne pouvons qu’essayer de corriger les signaux génétiques ou immunitaires perturbés à l’aide de médicaments.
Sait-on désormais où intervenir ?
Nous connaissons plus de 40 gènes qui peuvent être altérés dans le psoriasis. Mais nous ne savons pas encore exactement quelles seront les conséquences de ces changements. D’une part, des protéines structurelles sont impliquées, d’autre part des messagers tels que les interleukines 17 et 23, et enfin des protéines du système immunitaire inné qui ont un effet antiviral et antibactérien. Dans les années à venir, nous espérons voir apparaître davantage de médicaments personnalisés, c’est-à-dire des préparations choisies individuellement en fonction de la modification génétique.
Les nouveaux agents biologiques certolizumab et golimumab sont tous deux des inhibiteurs du TNF-alpha, ils sont actuellement testés dans des études de phase II. Qu’en pensez-vous ?
Il ne s’agira pas d’un bouleversement thérapeutique, car ils ont le même mécanisme d’action que les bloqueurs du TNF traditionnels. Mais ils peuvent être une bonne alternative lorsque ceux-ci ne sont plus efficaces en raison de la formation d’anticorps. Certains patients pourraient trouver cela intéressant parce qu’il est moins fréquent de devoir injecter du certolizumab et du golimumab.
Quels sont les nouveaux médicaments dont vous attendez le plus ?
L’anticorps briakinumab, qui bloque les interleukines IL-12 et IL-23 de manière similaire à l’ustékinumab, a d’abord paru passionnant. Dans les études, plus de 80% ont atteint le PASI 75, mais comme certains événements cardiovasculaires peu clairs sont survenus, cette orientation n’a pas été poursuivie. Cependant, inhiber l’IL-23 seule pourrait être une autre possibilité, ici au moins un anticorps est testé. Je pense également qu’il est prometteur d’intervenir sur l’interleukine 17.
Pourquoi ?
Parce que ces médicaments sont utiles d’un point de vue physiopathologique. Nous savons en effet que les cellules Th17 activées sécrètent de l’IL-17A et de l’IL-17F. Ces cytokines entraînent l’activation des kératinocytes pour la production de neurotransmetteurs et la formation d’un plus grand nombre de plaques de psoriasis. Les chercheurs tentent à présent d’interférer de différentes manières avec les voies de signalisation des cellules Th17. En inhibant ces voies, on peut supprimer l’inflammation de manière plus spécifique qu’avec les inhibiteurs du TNF. Le sécukinumab inhibe l’IL-17A et, dans les études de phase II, plus de 80% des patients ont obtenu un PASI de 75. Il est probable qu’ils ne seront approuvés qu’en tant que traitement de deuxième intention, lorsque les inhibiteurs du TNF ne seront plus efficaces ou ne seront pas tolérés. Plus tard, nous espérons qu’ils seront également approuvés en tant que traitement de première ligne. C’est ce qui s’est passé avec l’ustékinumab. Il est toujours intéressant de constater que notre compréhension des mécanismes immunologiques est limitée. Ainsi, on aurait pu s’attendre à ce que l’inhibition de l’interleukine 22 ait un effet important sur le psoriasis – mais ce n’était pas le cas dans l’exemple du fezakinumab, qui inhibe l’IL-22.
Les médicaments sont censés être plus spécifiques – mais qu’en est-il des effets indésirables ?
Les résultats des études à court terme montrent peu d’effets indésirables. Mais les données à long terme, plus importantes, manquent bien sûr encore, et nous attendons typiquement d’évaluer les avantages d’un nouveau traitement et de le recommander éventuellement à nos patients.
Les nouvelles petites molécules sont également destinées à moduler les voies de signalisation intracellulaires. Quel sera leur rôle à l’avenir ?
Je vois plutôt certains d’entre eux comme des alternatives au méthotrexate, à l’acide fumarique ou à la ciclosporine. En effet, ils ne sont pas aussi puissants que les médicaments biologiques. D’autres voies de signalisation impliquées dans le psoriasis font intervenir la Janus kinase (JAK), les transducteurs et activateurs de transcription (STAT), la protéine kinase C et la protéine kinase activée par le mitogène (MAPK). Plusieurs petites molécules qui interfèrent ici sont actuellement testées dans le cadre d’études cliniques. Il s’agit par exemple de l’inhibiteur JAK tofacitinib ou des inhibiteurs de la MAPK ou de la PKC ou de la phosphodiestérase, des agonistes des récepteurs de la sphingosine 1-phosphate et d’autres. Nous verrons bien où ces médicaments trouveront un jour leur place dans le traitement du psoriasis.
Pourrons-nous un jour guérir le psoriasis ?
Je ne vois pas de guérison totale à l’horizon avec la technologie médicale actuelle. Mais nous serons en mesure de les supprimer à plus de 90%, ce qui permettra aux patients d’avoir une qualité de vie presque normale.
Entretien : Dr. med. Felicitas Witte
