Paul Hasler, médecin-chef en rhumatologie à l’hôpital cantonal d’Aarau, a discuté avec HAUSARZT PRAXIS de la nouvelle autorisation de mise sur le marché du baricitinib dans l’indication de la PR active modérée à sévère. Où se situe la nouvelle substance active dans le spectre thérapeutique déjà très large ? Il a également été question des nouvelles du congrès EULAR de cette année et de la recherche qui devrait encore occuper les professionnels à l’avenir.
Dr Hasler, quel est le standard thérapeutique actuel dans le domaine de la polyarthrite rhumatoïde (PR) ? Comment le baricitinib, un inhibiteur de Janus kinase récemment approuvé dans cette indication, se situe-t-il dans le spectre thérapeutique et avec quel régime thérapeutique est-il utilisé ?
Prof. Dr Hasler :
Les critères ACR/EULAR révisés de 2010 servent au diagnostic et à la classification [1]. Celles-ci ont pour but d’assurer une sensibilité et une spécificité relativement élevées, même en cas d’arthrite précoce – malgré cela, la précision du diagnostic diminue naturellement aux stades précoces par rapport aux stades ultérieurs. En règle générale, plus tôt vous commencez le traitement, mieux c’est. L’objectif est donc de détecter, de diagnostiquer et de traiter la maladie le plus tôt possible.
Selon l’algorithme de l’EULAR [2], on commence d’abord par le méthotrexate (MTX), le traitement standard, ou par des traitements de fond comparables comme le léflunomide, moins de sulfasalazine ou d’hydroxychloroquine. En ce qui concerne la combinaison de ces agents, il existe différentes préférences parmi les rhumatologues ; en cas de PR sévère, une triple combinaison de MTX, de sulfasalazine et d’hydroxychloroquine est par exemple possible (éventuellement combinée avec de la prednisone).
Quelle que soit la méthode utilisée, une bonne réponse devrait déjà être obtenue après trois mois de traitement initial. L’atteinte de l’objectif thérapeutique proprement dit, à savoir l'”absence d’activité de la maladie” (c’est-à-dire la “rémission”), doit être vérifiée après six mois. Selon les cas, l’objectif peut également être, en accord avec le patient, une amélioration maximale, c’est-à-dire une activité de la maladie la plus faible possible avec un traitement tolérable (si une rémission semble improbable).
Si l’objectif de la thérapie est manqué, il faut chercher une alternative. Si le premier traitement de base n’a pas été suffisamment efficace ou n’a pas été toléré, il est possible de le combiner ou d’en changer. Il est également possible d’utiliser un médicament biologique ou un inhibiteur de JAK [2].
Dans la mesure du possible, on continue à utiliser du MTX en accompagnement, car il renforce nettement l’effet des inhibiteurs du TNF, de la co-stimulation avec l’abatacept et du traitement anti-cellules B avec le rituximab. Bien que cela soit moins prononcé avec les inhibiteurs JAK et avec l’inhibition de l’IL par le tocilizumab, il est également recommandé de les associer au MTX. Les patients qui toléraient bien le MTX auparavant, mais chez qui il n’avait pas d’effet suffisant, peuvent bénéficier d’une telle combinaison. En revanche, si le MTX n’est pas toléré, on se tourne par exemple vers le tocilizumab ou justement le baricitinib en monothérapie. Dans ce cas, les données sont nettement meilleures que pour la monothérapie par les inhibiteurs traditionnels du TNF (bien que les registres montrent qu’un pourcentage considérable de patients répondent également bien sous monothérapie par inhibiteur du TNF).
Quels sont les patients qui bénéficieront le plus de la nouvelle autorisation de mise sur le marché ?
D’une part, les patients qui ne veulent pas d’injections ou qui ne veulent pas d’autres injections en plus du MTX, et qui préfèrent donc un traitement oral (une fois par jour pour le baricitinib). D’autre part, ceux qui n’ont pas connu d’amélioration suffisante sous MTX ou qui n’ont pas répondu aux médicaments biologiques (ou au tofacitinib, un inhibiteur de JAK déjà autorisé depuis longtemps).
La dose habituelle de baricitinib est de 4 mg/jour. En cas d’insuffisance rénale avec une clairance comprise entre 30 et 60 ml/min/1,73 m2 ou en cas de risque d’infection (infections chroniques ou récurrentes), la dose réduite de 2 mg/j est recommandée. En outre, en cas de rémission prolongée sous la dose la plus élevée (plus peut-être du MTX en accompagnement), on peut envisager de réduire la dose à 2 mg/j à titre d’essai. Car en fin de compte, comme partout en médecine, l’observance du patient est un facteur tout à fait décisif pour le succès du traitement.
Quel est le principe d’action et l’état des études cliniques dans le domaine des inhibiteurs de Janus kinase (ou quels sont les autres représentants de cette classe de médicaments) ?
Son action sur l’hématopoïèse, l’inflammation et la fonction immunitaire repose sur l’inhibition des Janus kinases (il en existe quatre, JAK 1, 2, 3 et TYK 2). Outre la PR, les inhibiteurs de JAK sont également étudiés dans d’autres maladies qui répondent à ces mécanismes d’action – du psoriasis, de l’arthrite psoriasique à la spondyloarthrite séronégative et aux collagénoses.
Le tofacitinib est un autre inhibiteur de la Janus kinase. Le baricitinib et le tofacitinib sont éliminés par voie rénale et le tofacitinib est également métabolisé par voie hépatique. Personnellement, je contrôlerais l’hématopoïèse et les tests hépatiques des deux représentants (notamment pour vérifier si les granulocytes neutrophiles sont réduits). Les maux de tête seraient moins fréquents avec le baricitinib qu’avec le tofacitinib. Les études sur le baricitinib semblent également très prometteuses en ce qui concerne les effets secondaires hépatiques.
Il existe plusieurs études de phase III sur le baricitinib, qui couvrent des populations essentielles de la PR. Il s’agit de patients qui n’ont pas reçu de MTX ou de traitements de fond conventionnels ou qui n’en ont reçu que de faibles doses [3], et de patients qui, en plus du MTX, n’ont pas répondu aux médicaments biologiques ou ne les ont pas tolérés [4,5].
Contre quelles molécules le baricitinib a-t-il été comparé et sur quels critères d’évaluation clinique a-t-il été efficace ?
Le baricitinib a été comparé à un placebo, au MTX, à l’adalimumab, un inhibiteur du TNF, et après l’échec de plusieurs médicaments biologiques de différents mécanismes d’action [3–5]. Le critère d’évaluation principal était à chaque fois la réponse ACR20. Quelques données : Par exemple, le baricitinib à 4 mg était supérieur au MTX en monothérapie à 24 semaines (77 vs 62% ; p≤0,01) [3]. Avec des DMARD conventionnels en arrière-plan, il a fait mieux que le placebo (à la dose de 4 mg, 55 vs. 27%, p<0,001 et 70 vs. 40%, p<0,001) [4,5] et que l’adalimumab (70 vs. 61%, p=0,014) [4] après 12 semaines. De plus, des avantages ont été observés sur plusieurs critères secondaires, comme le DAS28-CRP.
Comment évaluez-vous le profil de sécurité ?
Je considère le profil de sécurité comme bon, il n’y a pas de signaux de sécurité décisifs qui pourraient attirer l’attention. Bien entendu, il faudra suivre les données à long terme des études d’extension actuellement en cours. Il en va de même pour toutes les préparations : il faut être très vigilant, notamment en ce qui concerne les infections qui peuvent se déclarer soudainement et être graves. Des diverticulites et des perforations peuvent survenir, en particulier dans la population âgée atteinte de PR. Les vaccins doivent être mis à jour, le vaccin annuel contre la grippe est recommandé. En cas d’apparition du zona, il faut immédiatement mettre en place un traitement antiviral (c’est-à-dire que les patients doivent être informés en conséquence afin de pouvoir réagir rapidement dès l’apparition des prodromes).
Jusqu’à présent, rien n’indique que les augmentations des paramètres lipidiques observées avec d’autres agents de la PR, tels que le tofacitinib et les anti-TNF, soient associées à une augmentation des complications cardiovasculaires graves (“major adverse cardiac events”, MACE). Les paramètres lipidiques doivent être déterminés en conséquence et les patients doivent être traités conformément aux directives relatives à l’hyperlipidémie.
Le congrès EULAR 2017, qui s’est tenu à Madrid en juin, a-t-il permis de faire d’autres découvertes importantes dans le domaine de la polyarthrite rhumatoïde ?
Les discussions ont porté, par exemple, sur l’état de la recherche dans le domaine des biosimilaires qui, comme les médicaments biologiques, ont connu entre-temps un grand développement. Ils doivent maintenant faire leurs preuves dans la pratique clinique quotidienne et dans les études post-marketing. Jusqu’à présent, les données sur le passage d’un médicament original à un biosimilaire correspondant sont encore limitées – l’étude dite NOR-SWITCH [6] a été le sujet de discussion du congrès, d’autres suivront. La marge de non-infériorité définie dans NOR-SWITCH est de 15%. La question est donc la suivante : si la maladie est à peine contrôlée avec le médicament original, perdons-nous le contrôle avec le biosimilaire à la même dose ?
De plus, d’autres inhibiteurs de JAK sont en cours de développement, je pense que nous disposerons d’une large gamme de ces molécules dans quelques années.
Où voyez-vous de futurs domaines de recherche ?
Sur le plan épidémiologique, le professeur Axel Finckh, entre autres, poursuit à Genève des approches intéressantes qui étudient l’influence du tabagisme, de la pollution atmosphérique, des infections virales/bactériennes sur l’apparition et l’évolution de la maladie.
En agissant sur les granulocytes neutrophiles, il sera peut-être possible d’obtenir également de bons résultats thérapeutiques à l’avenir. Le professeur Gerd Burmester de Berlin est un pionnier dans ce domaine de recherche. Des anticorps correspondants dirigés contre le GM-CSF et le G-CSF (facteurs de stimulation des colonies de granulocytes [-macrophages]) sont en cours d’évaluation. Le GM-CSF et le G-CSF jouent un rôle clé dans l’activation des neutrophiles. La question sera ici de savoir comment ces anticorps peuvent être combinés avec d’autres agents tels que le MTX ou le léflunomide sans mettre en danger les patients, et comment détecter à l’avance les évolutions graves pour justifier un tel traitement.
Entretien : Andreas Grossmann
Littérature :
- Aletaha D, et al : 2010 rheumatoid arthritis classification criteria : an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2010 ; 69(9) : 1580-1588.
- Smolen JS, et al : EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs : 2016 update. Ann Rheum Dis 2017 ; 76(6) : 960-977.
- Fleischmann R, et al : Baricitinib, Methotrexate, or Combination in Patients With Rheumatoid Arthritis and No or Limited Disease-Modifying Antirheumatic Drug Treatment. Arthritis & Rheumatology 2017 ; 69(3) : 506-517.
- Taylor PC, et al : Baricitinib versus placebo ou adalimumab dans la polyarthrite rhumatoïde. N Engl J Med 2017 ; 376 : 652-662.
- Genovese MC, et al : Baricitinib chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde réfractaire. N Engl J Med 2016 ; 374 : 1243-1252.
- Jørgensen KK, et al. : Switching from originator infliximab to biosimilar CT-P13 compared with maintained treatment with originator infliximab (NOR-SWITCH) : a 52-week, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2017 ; 389(10086) : 2304-2316.
PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2017 ; 12(8) : 8-9
