Il existe de nouvelles approches thérapeutiques du myélome multiple. Par exemple, l’efficacité et la sécurité des cellules CAR-T sont étudiées. Ils pourraient notamment être utilisables à l’avenir dans les situations réfractaires et récidivantes.
Le lénalidomide est de plus en plus utilisé comme traitement d’induction chez les patients atteints de myélome multiple. Cependant, en raison de la résistance au lénalidomide des myélomes multiples, qui survient fréquemment au cours du traitement ultérieur, la recherche de traitements de suivi efficaces est médicalement nécessaire.
OPTIMISMM : il est prouvé que l’optimisme n’est pas une fatalité
Aujourd’hui, le pomalidomide est généralement utilisé dans le traitement du myélome multiple récidivant/réfractaire et s’est même souvent montré efficace contre les cellules résistantes au lénalidomide [1]. L’étude de phase III présentée, appelée OPTIMISMM, menée chez des patients atteints de myélome multiple récidivant/réfractaire prétraités par le lénalidomide (dont environ 70% étaient auparavant réfractaires au lénalidomide), a notamment révélé une augmentation significative de la survie sans progression : Dans la population en intention de traiter, mais aussi après un seul traitement préalable (y compris le lénalidomide), la PFS et la réponse globale (ORR) étaient meilleures pour le pomalidomide, le bortézomib et la dexaméthasone à faible dose par rapport au bortézomib et à la dexaméthasone seuls. (Tab. 1) [1].
Réponse thérapeutique durable grâce à l’immunothérapie ?
Le congrès de l’EHA de cette année a également été l’occasion d’un débat très animé sur une autre nouvelle approche de traitement du myélome multiple, l’immuno-oncologie utilisant les cellules CAR-T. Les participants se sont montrés très enthousiastes à l’idée d’utiliser les cellules CAR-T pour traiter le myélome multiple. L’immunothérapie pourrait constituer une option de traitement à l’avenir, en particulier pour les patients atteints de MM réfractaire et très fortement prétraités.
L’antigène de maturation des cellules B (en abrégé : BCMA) semble actuellement être une cible thérapeutique très prometteuse. La BCMA est principalement exprimée à la surface des plasmocytes et ne se trouve que dans très peu d’autres tissus du corps humain. Cela en fait un marqueur tumoral approprié et une cible potentielle pour l’immunothérapie [2].
Dans une première étude multicentrique de phase I [2], les hématologues utilisent des cellules T bb2121, des récepteurs antigéniques chimériques (CAR) de deuxième génération, capables de reconnaître BCMA de manière ciblée. La phase d’escalade de dose de l’étude a déjà donné des résultats prometteurs en termes d’efficacité et de sécurité du bb2121 chez les patients atteints de myélome multiple récidivant/réfractaire.
Une bonne moitié des patients présentés ont participé à la phase d’escalade. Auparavant, ils devaient avoir subi au moins trois thérapies (dont un inhibiteur du protéasome et un immunomodulateur) ou être doublement réfractaires. Sur leurs plasmocytes, ces patients portaient la BCMA dans ≥50% des cas [2]. La deuxième partie de l’étude en cours, appelée phase d’expansion de dose, exigeait un traitement préalable au daratumumab pour les autres patients présentés. En outre, la maladie devait être réfractaire au dernier traitement. En revanche, il n’était plus nécessaire de prouver l’expression de BCMA.
Le résultat a montré que le bb2121 était très prometteur à des doses de ≥150 × 106 cellules CAR-T (tableau 2) [2] :
- Une réponse thérapeutique soutenue a été obtenue, la neurotoxicité et le syndrome de libération de cytokines (SRC) étaient contrôlables, car principalement de grade 1-2.
- Dans l’ensemble, la thérapie par cellules CAR-T contre BCMA avec bb2121 semble être une nouvelle option de traitement pour les patients atteints de myélome multiple récidivant/réfractaire.
Hot Topic : immunothérapie
Le myélome multiple est très hétérogène d’un point de vue génétique, ce qui en fait une maladie complexe. Aujourd’hui, le séquençage de nouvelle génération (NGS) va déjà bien au-delà de la valeur diagnostique de la cytogénétique conventionnelle et a notamment aidé à décrypter des voies de signalisation et des processus de mutation importants qui peuvent influencer le pronostic d’un patient atteint de myélome multiple. Parallèlement, les progrès réalisés dans le domaine du diagnostic génétique sont le point de départ de nouvelles méthodes thérapeutiques telles que l’immunothérapie, dont font bien sûr partie le procédé des cellules CAR-T ou l’anticorps anti-CD38 daratumumab.
Le daratumumab, un anticorps monoclonal anti-CD38, est déjà un facteur important dans la lutte contre le myélome multiple. Le mécanisme d’action est aussi simple qu’efficace : l’anticorps anti-CD38 induit la mort cellulaire des cellules myélomateuses par des effets immunitaires directs et par l’élimination des cellules immunosuppressives. Des études ont en outre montré que des combinaisons d’anticorps monoclonaux comme le daratumumab ou l’elotuzumab et de médicaments immunomodulateurs ou d’inhibiteurs du protéasome pouvaient augmenter leur efficacité thérapeutique, sans toutefois entraîner davantage d’effets toxiques.
Selon les experts présents au congrès de l’EHA, l’éventail des immunothérapies contre le myélome multiple devrait même s’élargir à l’avenir. Ainsi, les conjugués composés d’un anticorps et d’un médicament ou l’utilisation des inhibiteurs de points de contrôle pour le traitement du myélome multiple sont notamment discutés [3].
Ce que les hématologues et les oncologues doivent retenir
Ces dernières années, des développements remarquables ont eu lieu dans le domaine des options thérapeutiques pour le myélome multiple. Cependant, il ne faut pas oublier que le MM reste à ce jour une maladie tumorale non curable. Le choix des options thérapeutiques est considéré comme limité, en particulier pour le myélome multiple récidivant/réfractaire. L’immunothérapie pourrait offrir de nouvelles possibilités dans ce domaine à l’avenir, mais de nombreuses approches pour le traitement du MM, y compris les cellules CAR-T, sont actuellement en phase de développement et ne sont donc malheureusement pas encore disponibles pour la pratique quotidienne.
L’autorisation de diverses nouvelles combinaisons de médicaments (par exemple carfilzomib-lénalidomide-dexaméthasone, daratumumab-lénalidomide-dexaméthasone ou elotuzumab-lénalidomide-dexaméthasone, ainsi que bortézomib-dexaméthasone-daratumumab) a certes amélioré le traitement des patients atteints de myélome multiple récidivant/réfractaire. Cependant, cela a également compliqué le processus de décision thérapeutique pour les médecins et les patients. Dans tous les cas, le traitement doit être optimisé individuellement pour chaque patient, en particulier en cas de récidive [3].
Source : Congrès de l’EHA, 14-17 juin 2018, Stockholm
Littérature :
- Richardson P, et al : OPTIMISMM : Phase 3 trial of pomalidomide, bortezomib, and low-dose dexamethasone vs bortezomib and low-dose dexamethasone in lenalidomide-exposed patients with relapsed/refractory multiple myeloma. EHA 2018 ; Abstract S847.
- Raje N, et al : bb2121 anti-bcma car t cell therapy in patients with relapsed/refractory multiple myeloma : updated results from a multicenter phase I study. EHA 2018 ; Abstract S138.
- Van de Donk N : Immunothérapie dans le myélome : pourquoi, quand et comment ? Topic : Myélome à cellules plasmatiques 3ec (myélome multiple). EHA 2018 ; 219162.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2018 ; 6(4) : 39-40
