Comment augmenter les bénéfices de la thérapie et minimiser les risques ?

Lors du symposium sur la sclérose en plaques qui s’est tenu à Berne, des experts ont passé au crible les traitements symptomatiques et modificateurs actuels de la maladie. Les progrès fulgurants de ces dernières années ne doivent pas faire oublier que l’adhérence reste un pilier central du traitement de la SEP. De plus, il faut trouver des marqueurs de risque et des prédicteurs d’un mauvais résultat à long terme. Quel est l’intérêt du concept NEDA pour la pratique clinique ? Dans le domaine du traitement symptomatique, il y a encore beaucoup de questions en suspens, mais aussi des développements qui sont porteurs d’espoir. Dans le cadre d’approches expérimentales, on essaie par exemple d’intégrer la vitamine D dans la thérapie de choc à la cortisone et d’améliorer ainsi la réponse.

Andrew Chan, nouveau directeur du Centre neurologique ambulatoire universitaire (ANZ) de l’Hôpital de l’Île à Berne, a abordé le thème de l’évaluation des bénéfices et des risques dans le traitement actuel de la SEP : “Actuellement, nous disposons de nombreuses options thérapeutiques qui se distinguent par leur activité, mais aussi, bien sûr, par leur profil de sécurité. Les lignes directrices, les autorisations de mise sur le marché, les aspects économiques et, justement, les effets secondaires parfois graves jouent un rôle central dans notre décision en faveur d’un médicament donné. Néanmoins, le choix reste exigeant compte tenu de l’hétérogénéité de la maladie et de la difficulté parfois à transposer les données des études dans la pratique clinique quotidienne”. L’objectif doit être un traitement adapté à l’activité/la phase, dont les bénéfices probables dépassent les risques. Mais c’est plus facile à dire qu’à faire : d’une part, il n’y a souvent pas de comparaison directe entre les traitements et, d’autre part, les données à long terme sur l’efficacité et la sécurité doivent encore être collectées avec les nouvelles molécules. D’autre part, comme l’a montré une étude rétrospective réalisée en 2010, l’adhésion au traitement est déterminante pour son utilité [1]. Seuls 4% des 1606 patients atteints de SEP traités par interféron-β ont été adhérents pendant trois ans, c’est-à-dire qu’ils avaient un Medication Possession Ratio (MPR) ≥85%. Les participants dont l’adhérence était mauvaise présentaient un risque relatif plus élevé de poussée, d’hospitalisation ou de présentation aux urgences au cours des trois années de l’étude.

Résultats à long terme

“Globalement, il semble qu’environ un tiers des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR) subissent une ou plusieurs poussées dans l’année, malgré un traitement de première ligne, comme le montrent les données rétrospectives sur la vie réelle [2]”, a déclaré l’orateur. Dans d’autres études, à peine 9% atteignent après dix ans ce que l’on appelle une “no evidence of disease activity” (NEDA 3) [3], définie par trois paramètres : absence de poussée, absence de progression de l’EDSS, absence d’activité IRM (dans le cas de NEDA-4, l’atrophie cérébrale est un paramètre supplémentaire). La question est maintenant de savoir si cela est réellement significatif. Quelle est la pertinence réelle de chaque facteur pour l’outcome à long terme ? Un groupe d’étude espagnol a montré qu’une poussée dans l’année n’augmentait probablement pas de manière significative la probabilité d’une augmentation d’au moins deux points sur l’échelle Expanded Disability Status Scale (EDSS) après huit ans. En revanche, les facteurs suivants s’étaient révélés être des prédicteurs à 1 an : ≥1 point sur l’EDSS (hazard ratio 2,4), nouvelles lésions actives (HR 2,1), ≥3 nouvelles lésions T2 (HR 2,9), ≥1 lésion enrichie en gadolinium (HR 2,1), 1 poussée plus 1 lésion enrichie en gadolinium (HR 3,5), score de Rio (HR 3,3). “Il convient de noter que ces données ont été recueillies spécifiquement pour chaque substance (interféron-β) et qu’elles nécessitent bien entendu une validation indépendante”, a indiqué le conférencier.

Une autre question est la suivante : NEDA enregistre-t-il vraiment tout ce que nous devons savoir ? Le facteur “déficience cognitive”, par exemple, est également lié à la progression de l’EDSS. Si des déficits cognitifs sont constatés lors d’un nouveau diagnostic de RRMS, la probabilité d’obtenir un score EDSS d’au moins 4 après dix ans est multipliée par plus de trois selon les études (HR 3,18 ; p<0,001) [4]. “L’absence d’activité de la maladie est en principe un concept utile, car il nous rappelle sans cesse de vérifier la thérapie et de l’adapter si nécessaire. Il s’agit d’un objectif vers lequel nous pouvons nous orienter dans un premier temps. La réévaluation constante est cependant un point central”, a expliqué le professeur Chan.

Afin de mieux évaluer le risque à long terme d’un traitement, des recherches intensives sont actuellement menées sur les marqueurs de risque. Lors de l’ECTRIMS de l’année dernière, des données sur le fumarate de diméthyle ont montré que la lymphopénie était un problème : La lymphopénie précoce, définie par un taux de lymphocytes abaissé au cours de la première année de traitement <500/µl, augmente le risque de rester aussi nettement lymphopénique de manière durable (>6 mois) [5]. Un algorithme de suivi possible sous fumarate de diméthyle pourrait être

• un examen clinique tous les trois mois
• une IRM initiale
• la première année : hémogramme différentiel toutes les six à huit semaines, puis tous les trois mois.

En cas de lymphopénie de grade 3, il convient de suspendre le traitement, et en cas de grade 2, de réaliser un bilan sanguin différentiel toutes les quatre semaines. “Avec des biomarqueurs non validés, par exemple des sous-populations lymphocytaires ou des anticorps anti-JCV sous fumarate de diméthyle ou fingolimod, la vigilance clinique est en principe toujours de mise”, a averti le Pr Chan.

Traitement symptomatique

Traitement des poussées : Le Dr Christian Kamm, médecin-chef de la clinique universitaire de neurologie de l’Hôpital de l’Île à Berne, a notamment parlé du traitement des poussées : le traitement par glucocorticoïdes à haute dose se fait avec Solu-Medrol^®soit par voie i.v. 500 mg/j pendant 5 jours avec une décroissance per os (prednisone 3 jours 100, 50, 25 et 12,5 mg) ou i.v. 1000 mg/d pendant trois jours sans diminution per os. Si les symptômes graves persistent malgré le traitement ci-dessus, il est possible de prolonger l’administration i.v. de méthylprednisolone (1 g/j) jusqu’à un maximum de dix jours. Si les symptômes restent inchangés après une à deux semaines, il est conseillé de prendre 2 g/j supplémentaires pendant cinq jours. Si la situation ne s’améliore toujours pas après deux semaines supplémentaires, il ne reste plus que la plasmaphérèse (PE) ou l’immunoadsorption (IA) pendant cinq à six cycles. “La première thérapie aux stéroïdes a été administrée dans des conditions hospitalières ou dans des conditions de travail. surveillance doit être effectuée. La méthylprednisolone intraveineuse peut être remplacée par le ^Medrol® oral à dose équivalente [6]”, a-t-il expliqué. “Pendant le traitement, Calcimagon ^D3® ainsi qu’une protection gastrique (IPP) doivent être utilisés et des contrôles de la glycémie doivent être effectués”.

Spasticité : Outre les approches physiothérapeutiques, le traitement médicamenteux peut inclure du baclofène per os (Lioresal^®), Tizanidinum per os (Sirdalud^®) ou, plus récemment, la préparation à base de cannabis Sativex^® est disponible. Ce dernier est à mon avis efficace, mais il ne peut être obtenu que par le biais d’une garantie de prise en charge des coûts, la caisse ne doit donc pas le prendre en charge”. Les injections intramusculaires de Botox (Dysport^®), des résultats tout à fait satisfaisants ont été obtenus dans des études randomisées et contrôlées [7]. Pour les patients immobiles réfractaires, une ^pompe à baclofène® intrathécale est une option possible.

Fatigue : “Dans ce cas, les traitements médicamenteux, par exemple l’amantadine (^PK-Merz®), les ISRS ou le modafinil, sont toujours plutôt décevants d’après mon expérience”, a noté le Dr Kamm. ), l’exercice d’endurance aérobie (ergomètre, tapis roulant) et le refroidissement avec la climatisation, les douches froides et le port de gilets/pantalons réfrigérants sont plus efficaces.

Déficits cognitifs : “Même en ce qui concerne les troubles cognitifs, il n’existe aucune preuve certaine que les médicaments soient efficaces. Cela rend la thérapie non médicamenteuse d’autant plus importante”, a déclaré l’orateur. Un entraînement cognitif spécifique au trouble, l’enseignement de stratégies de compensation ou encore une approche ludique comme cognifit.com sont possibles. La psychothérapie d’accompagnement et le conseil aux proches sont d’autres options à examiner.

Troubles mictionnels : Les troubles mictionnels peuvent être un symptôme initial de la SEP. Mais au plus tard au cours des années d’évolution de la maladie, la fréquence augmente encore fortement, ce qui réduit sensiblement la qualité de vie des personnes concernées (voir InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 1/2016). Parmi les approches non médicamenteuses, on peut tout d’abord citer la thérapie comportementale (journaux de miction, réduction de la quantité de boissons, etc.) et l’entraînement du plancher pelvien avec/sans électrostimulation et biofeedback EMG. Pour les volumes d’urine résiduelle >100 ml, l’auto-sondage intermittent est une option. Si cela n’est pas possible (par exemple en raison de déficits cognitifs, de troubles visuels graves ou d’une ataxie), le drainage suprapubique permanent peut être envisagé.

Nystagmus et tremblements : “Dans ce domaine, il n’existe pour l’instant que des approches expérimentales”, a déclaré l’orateur. Pour le traitement du nystagmus, il existe des expériences avec la gabapentine (nystagmus pendulaire) [8] et la 3,4-diaminopyridine (nystagmus down-beat) [9] ou encore la mémantine.

En cas de tremblements, on a notamment recours à la physiothérapie ou à l’ergothérapie. “La stimulation du cerveau profond peut également être utilisée pour traiter les tremblements, mais elle ne constitue pas une procédure de routine et est réservée à des cas spécifiques” a commenté le Dr Kamm. Mais dans l’ensemble, de nombreuses questions restent en suspens. Cela vaut en particulier pour les traitements médicamenteux. Il n’est donc pas possible de faire des recommandations définitives [10]. “Les programmes d’entraînement standardisés à domicile sont également efficaces pour améliorer la dextérité. Nous avons pu le montrer récemment dans une étude [11]”, a déclaré le Dr Kamm.

Thérapie combinée avec la vitamine D pour la SEP ?

Les stéroïdes et la vitamine D ont des effets immunologiques similaires (différenciation des cellules T, cytokines, migration, etc.). Par conséquent, la vitamine D peut-elle améliorer l’efficacité de la thérapie de choc à la cortisone ? Josef-Hospital à Bochum (D), se sont penchés sur cette question dans une étude non publiée jusqu’à présent, dont les résultats ont été présentés, entre autres, à l’ECTRIMS 2015 [12]. Les chercheurs sont arrivés à la conclusion suivante :

1. L’ajout de vitamine D à la méthylprednisolone a encore augmenté de manière significative l’apoptose des cellules T humaines induite par les glucocorticoïdes de 1,4 à 1,7 fois in vitro.
2. La vitamine D a augmenté de manière dose-dépendante l’expression des récepteurs aux glucocorticoïdes sur les cellules T humaines.
3. Ensemble, les deux agents ont exercé des effets synergiques positifs in vivo sur l’évolution de l’encéphalomyélite auto-immune (EAE) expérimentale MOG35-55.
4. Cet effet synergique dépendait de l’expression des récepteurs aux glucocorticoïdes sur les lymphocytes T.
5. Par rapport aux patients souffrant d’une SEPR stable et à ceux qui ont répondu aux stéroïdes pendant une poussée, les taux sériques de vitamine D étaient significativement plus bas chez les patients souffrant d’une SEP résistante aux stéroïdes.

“Nos résultats, s’ils sont confirmés de manière prospective, ont une pertinence thérapeutique pour les poussées de SEP résistantes aux stéroïdes. Il est possible que l’administration de vitamine D permette malgré tout d’obtenir une réponse chez ces patients”, a supposé le Dr Hoepner.

Source : Symposium sur la sclérose en plaques, 21 janvier 2016, Berne

Littérature :

1. Steinberg SC, et al : Impact de l’adhésion aux interférons dans le traitement de la sclérose en plaques. Une étude non expérimentale, rétrospective, de cohorte. Clin Drug Investig 2010 ; 30(2) : 89-100.
2. Mäurer M, et al : Health care situation of patients with relapsing-remitting multiple sclerosis receiving immunomodulatory therapy. Une enquête rétrospective sur plus de 9000 patients allemands atteints de SEP. Eur J Neurol 2011 août ; 18(8) : 1036-1045.
3. De Stefano N, et al : Long-term assessment of no evidence of disease activity in relapsing-remitting MS. Neurology 2015 Nov 10 ; 85(19) : 1722-1723.
4. Moccia M, et al : Cognitive impairment at diagnosis predicts 10-year multiple sclerosis progression. Mult Scler 2015 Sep 11. pii : 1352458515599075. [Epub ahead of print].
5. Fox RJ, et al : Caractérisation des profils de numération lymphocytaire absolue chez les patients atteints de SEP traités avec du fumarate de diméthyle à libération prolongée : considérations pour la prise en charge des patients. ECTRIMS 2015 ; Abstract P606.
6. Le Page E, et al. : méthylprednisolone à haute dose par voie orale ou intraveineuse pour le traitement des rechutes chez les patients atteints de sclérose en plaques (COPOUSEP). A randomised, controlled, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2015 Sep 5 ; 386(9997) : 974-981.
7. Hyman N, et al : Traitement par toxine botulique (Dysport) de la spasticité de l’adducteur de la hanche dans la sclérose en plaques. Une étude prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et à doses progressives. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000 Jun ; 68(6) : 707-712.
8. Averbuch-Heller L, et al : A double-blind controlled study of gabapentin and baclofen as treatment for acquired nystagmus. Ann Neurol 1997 Jun ; 41(6) : 818-825.
9. Strupp M, et al : Traitement du nystagmus downbeat avec la 3,4-diaminopyridine. Une étude contrôlée par placebo. Neurology 2003 Jul 22 ; 61(2) : 165-170.
10. Mills RJ, Yap L, Young CA : Traitement de l’ataxie dans la sclérose en plaques. Cochrane Database Syst Rev 2007 Jan 24 ; (1) : CD005029.
11. Kamm CP, et al : Entraînement à domicile pour améliorer la dextérité manuelle chez les patients atteints de sclérose en plaques. Un essai contrôlé randomisé. Mult Scler 2015 Oct ; 21(12) : 1546-1556.
12. Hoepner R, et al : Key regulatory function of vitamin D for response to glucocorticosteroids in multiple sclerosis. ECTRIMS 2015 ; Abstract P1067.
     

InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2016 ; 14(2) : 37-40