Lors des Medidays de cette année, une conférence principale a été consacrée à l’hyperlipidémie et à l’hypertension. Dans le domaine de la première affection, les inhibiteurs de PCSK9, entre autres, font parler d’eux. Le professeur Edouard Battegay, Zurich, a donné un aperçu des options thérapeutiques actuelles. Au cours du traitement de l’hypertension, on a souvent recours à des thérapies combinées. Comment combiner au mieux les substances actives et qu’est-ce qui est le plus important en termes de durée d’action ou d’efficacité ? de la pression artérielle nocturne ? PD Dr. med. Lukas Zimmerli, Olten, a abordé ces questions plus en détail.
Le professeur Edouard Battegay, Zurich, a parlé du traitement de l’hyperlipidémie. Certains aspects sélectionnés de son exposé sont repris ci-dessous.
Les modifications du mode de vie sont prioritaires en cas de dyslipidémie. En outre, les statines sont considérées comme le traitement de choix. En prévention secondaire, ils réduisent à la fois la mortalité cardiovasculaire et la mortalité totale. En prévention primaire, les statines réduisent de manière significative la mortalité cardiovasculaire, mais il n’y a pas de résultats cohérents sur la réduction de la mortalité globale. Si l’on passe en revue les données disparates des méta-analyses, on constate que le traitement par statine entraîne une réduction relative modeste du risque de mortalité globale, de l’ordre de 10% environ. Le risque de base est déterminant pour le bénéfice (et le rapport coût-efficacité) du traitement : plus le risque cardiovasculaire est élevé, plus le bénéfice est important. En cas de risque faible, les changements de mode de vie sont dans tous les cas prioritaires. Le tableau 1 résume les patients qui bénéficient particulièrement du statu quo.
Une alternative au traitement par statine à haute dose est l’association d’ézétimibe et d’une statine. Des études ont montré que la simvastatine et l’ézétimibe permettent ensemble une forte réduction du C-LDL. Dans IMPROVE-IT [1], la plus grande et la plus longue étude dans ce domaine, une réduction significative du critère d’évaluation primaire combiné a été démontrée sur la base des données de 18 144 participants hospitalisés dans les dix jours précédents en raison d’un syndrome coronarien aigu et d’un suivi d’environ sept ans (simvastatine 40 mg/ézétimibe 10 mg vs simvastatine 40 mg : HR 0,936, p=0,016, NNT=50). Celui-ci consistait en un décès d’origine cardiovasculaire, un infarctus du myocarde, un angor instable documenté avec réhospitalisation, une revascularisation coronarienne (≥30 jours après la randomisation) ou un AVC.
Inhibiteurs de PCSK9 – des données prometteuses
Les inhibiteurs de PCSK9 constituent un nouveau principe de réduction du LDL. Ceux-ci montrent une grande efficacité tout en ayant peu d’effets secondaires. Normalement, le récepteur LDL à la surface des cellules hépatiques est recyclé environ 100 fois et ramené à la surface de la cellule. PCSK9 est une protéine qui inhibe le transport en retour du récepteur LDL, et donc son efficacité, et favorise au contraire sa dégradation. Les inhibiteurs de la protéine empêchent cette dégradation et augmentent le nombre de récepteurs des LDL et donc l’absorption du LDL-C par le foie à partir du sang.
L’année dernière, CARDIOVASC 5/2014 a parlé du programme d’étude ODYSSEY qui a attiré l’attention lors de l’ESC 2014. Cette étude portait sur l’alirocumab, un inhibiteur de PCSK9. Une étude à long terme [2] faisant partie de ce programme et portant sur 2341 participants (risque cardiovasculaire élevé et LDL-C ≥70 mg/dL ou 1,8 mmol/l) a montré que les patients recevant l’alirocumab en plus de leur traitement actuel ont obtenu une réduction moyenne de 61% du LDL-C après 24 semaines, tandis que les patients sous placebo (traitement par statine ou association de statines uniquement) ont vu leur taux augmenter de 0,8% (p<0,001). De plus, l’effet du traitement a persisté : La différence est restée significative pendant 78 semaines. Le profil d’innocuité a également été favorable : une analyse post-hoc a montré une réduction significative du taux d’événements cardiovasculaires graves sous alirocumab (1,7% contre 3,3% sous placebo ou sous traitement par statine/traitement combiné pur).
Dans une méta-analyse publiée en juillet, les inhibiteurs de PCSK9 ont globalement réduit à la fois la mortalité totale et la mortalité cardiovasculaire [3]. Et qu’en est-il de l’augmentation du HDL ? “L’augmentation du HDL n’est efficace qu’avec des modifications du mode de vie. Les approches médicamenteuses n’ont pas eu de succès clinique jusqu’à présent. Malheureusement, l’inhibition de la CETP n’a pas donné de résultats convaincants”, a déclaré le professeur Battegay.
Hypertension : un traitement combiné est généralement nécessaire
La figure 1 donne un aperçu de la sélection des substances. En cas de risque léger/modéré et de pression artérielle systolique de 140-159 et/ou diastolique de 90-99 mmHg, une monothérapie est indiquée. Celle-ci peut encore être utilisée à ≥160 (systolique) ou ≥100 mmHg (diastolique) en alternative au traitement combiné. En cas de risque élevé ou très élevé et pour les premières valeurs de pression artérielle, la monothérapie et la thérapie combinée sont toutes deux possibles, tandis que pour une pression artérielle plus élevée, une thérapie combinée est certainement indiquée.
En cas de résistance à un traitement par un bloqueur du SRAA, un diurétique et un antagoniste du calcium, l’administration d’un bêtabloquant, d’un alpha-bloquant ou d’un sympathisant à action centrale peut également être évaluée. Les contre-indications et les interactions médicamenteuses doivent bien entendu toujours être prises en compte. En outre, il convient d’utiliser des diurétiques à faible dose en raison du risque d’hypokaliémie.
“Comme la monothérapie seule ne suffit souvent pas, la question de savoir quelle thérapie combinée est indiquée se pose généralement assez rapidement au cours du traitement”, explique le Dr Zimmerli. “Faut-il utiliser en combinaison double A (inhibiteur de l’ECA ou ARA) + C (antagoniste du calcium) ou plutôt A + D (diurétique) ?” Selon une étude randomisée en double aveugle [4] portant sur 11 506 patients à haut risque, l’association A/C est clairement supérieure à l’association A/D : Sur le critère d’évaluation primaire composite comprenant le décès d’origine cardiovasculaire et divers événements cardiovasculaires, le bénazépril/amlodipine a permis de réduire le risque de 20 pour cent par rapport au bénazépril/hydrochlorothiazide (HR 0,80 ; IC à 95% : 0,72-0,90 ; p<0,001).
La deuxième question qui se pose est la suivante : inhibiteurs de l’ECA ou ARA ? Selon une méta-analyse de 2012 [5], les inhibiteurs de l’ECA présentent une réduction significativement plus importante de la mortalité totale (HR 0,9, p=0,004 vs HR 0,99 ; p=0,683 sous ARA). Une analyse Number-Needed-to-Treat réalisée en 2015 a abouti à des conclusions similaires [6] : Les inhibiteurs de l’ECA, mais pas les ARA, réduisent la mortalité totale et la mortalité cardiovasculaire.
Une troisième question possible concerne la différence entre les diurétiques thiazidiques et les diurétiques de type thiazidique. Jusqu’à présent, il n’existe aucune preuve d’un bénéfice du thiazide à faible dose par rapport au placebo. Comparé à d’autres substances, le thiazide à faible dose s’est révélé inférieur (voir les études ANBP2, ASCOT et ACCOMPLISH). En revanche, il existe de bonnes preuves d’un bénéfice cardiovasculaire pour les thiazides à des doses plus élevées et pour les diurétiques de type thiazide, la chlortalidone et l’indapamide.
Quelle combinaison de trois ?
Les guidelines donnent des recommandations légèrement différentes (tableau 2). Une chose est sûre, les associations fixes sont prometteuses : elles augmentent l’observance et peuvent avoir un effet bénéfique sur le contrôle de la pression artérielle et les effets secondaires [7].
Dans tous les cas, il faut veiller à ce que la durée d’action soit suffisamment longue (surtout en cas de dosage unique quotidien) [8]. En ce qui concerne la chronopharmacothérapie, les patients souffrant d’hypertension réfractaire peuvent tirer un bénéfice particulier d’une prise d’antihypertenseurs le soir. Enfin, la baisse nocturne de la pression artérielle est particulièrement importante pour le pronostic cardiovasculaire.
Bloqueurs du SRAA : efficacité accrue en cas de prise le soir en raison de l’activité accrue du SRAA au petit matin
Antagonistes du calcium : réduction accrue de la pression artérielle nocturne, diminution significative de l’œdème périphérique
Bêta-bloquants : à donner idéalement pendant la journée (le système sympathique est particulièrement actif pendant la journée, moins pertinent pendant la nuit).
Les diabétiques qui prennent plus d’un antihypertenseur doivent se voir administrer une ou plusieurs substances le soir. Cela se traduit par un meilleur contrôle de la pression artérielle sur 24 heures et une réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires [9].
Source : Medidays, 31 août au 4 septembre 2015, Zurich
Littérature :
- Cannon CP, et al : Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015 juin 18 ; 372(25) : 2387-2397.
- Robinson JG, et al : Efficacité et sécurité de l’alirocumab dans la réduction des lipides et des événements cardiovasculaires. N Engl J Med 2015 Apr 16 ; 372(16) : 1489-1499.
- Navarese EP, et al : Effects of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Antibodies in Adults With Hypercholesterolemia : A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med 2015 Jul 7 ; 163(1) : 40-51.
- Jamerson K, et al : Benazepril plus amlodipine ou hydrochlorothiazide pour l’hypertension chez les patients à haut risque. N Engl J Med 2008 Dec 4 ; 359(23) : 2417-2428.
- van Vark LC, et al : Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension : a meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158,998 patients. Eur Heart J 2012 août ; 33(16) : 2088-2097.
- Brugts JJ, et al : Impact of renin-angiotensin system inhibitors on mortality and major cardiovascular endpoints in hypertension : A number-needed-to-treat analysis. Int J Cardiol 2015 Feb 15 ; 181 : 425-429.
- Gupta AK, Arshad S, Poulter NR : Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents : a meta-analysis. Hypertension 2010 Feb ; 55(2) : 399-407.
- Flack JM, Nasser SA : Bénéfices des thérapies à usage unique dans le traitement de l’hypertension. Vasc Health Risk Manag 2011 ; 7 : 777-787.
- Hermida RC, et al : Influence de l’heure de la journée du traitement hypotenseur sur le risque cardiovasculaire chez les patients hypertendus atteints de diabète de type 2. Diabetes Care 2011 Jun ; 34(6) : 1270-1276.
PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2015 ; 10(11) : 38-40
