Les hémorragies intracrâniennes sont l’une des complications les plus redoutées d’un traitement par anticoagulants oraux. Lors de la réunion annuelle de la Société suisse d’attaque cérébrale à Genève, une conférence a été consacrée à ce sujet. Comment procéder avec les NOAK tant qu’aucun antidote spécifique n’est disponible ? En outre, une étude intéressante sur les marqueurs de risque dans le domaine de l’AVC ischémique a été présentée.
Maurizio Paciaroni, MD, Perugia, a donné un aperçu de la prise en charge des complications hémorragiques cérébrales pendant le traitement anticoagulant. Il a tout d’abord présenté les données du registre des AVC de Pérouse : entre 2006 et 2014, 2218 AVC et accidents ischémiques transitoires (AIT) ainsi que 317 hémorragies intracrâniennes (14,3%) ont été enregistrés – 37 d’entre eux, soit 11,7%, sont survenus sous warfarine, deux sous traitement par les nouveaux anticoagulants oraux directs (NOAK). Près de la moitié des personnes souffrant d’une hémorragie intracrânienne sous warfarine ou NOAK sont décédées à l’hôpital, ce qui souligne l’importance de cette question. Il s’est avéré que 14 des 37 patients sous warfarine sont décédés, mais que les deux patients sous NOAK sont décédés.
Le volume des hémorragies intracrâniennes survenant sous antagonistes de la vitamine K peut augmenter dans les premières heures, ce qui entraîne généralement une mortalité de près de 70%.
Quels sont les antidotes ?
Pour normaliser la coagulation le plus rapidement possible, le plasma frais congelé (FFP), la vitamine K intraveineuse et le concentré de complexe prothrombinique agissent contre la warfarine. Ce dernier agit plus rapidement que le plasma (correction plus rapide de l’INR sans charge volumique plus importante), mais présente un risque de coagulation intravasculaire disséminée. La vitamine K met jusqu’à 24 heures pour normaliser l’INR.
Une étude rétrospective un peu plus ancienne [1] comparant les trois antidotes a conclu que l’expansion volumique de l’hémorragie intracrânienne était significativement moins fréquente (19%) avec le concentré qu’avec le plasma (33) ou la vitamine K (50%). Toutefois, la différence n’était plus significative dans la mesure où l’INR pouvait être normalisé dans les deux heures, ce qui suggère qu’une normalisation de l’INR aussi rapide que possible empêche la croissance de l’hématome.
Le risque de thrombose est légèrement plus élevé après l’administration d’un concentré de prothrombine (contrairement aux deux autres options). Selon une méta-analyse [2], les événements thromboemboliques sont plus fréquents avec les concentrés de complexe prothrombinique à 4 facteurs (1,8%) qu’avec les concentrés à 3 facteurs (0,7%). Au total, le taux a été de 1,4%.
“Le traitement des complications hémorragiques cérébrales sous warfarine peut être résumé comme suit : Pour normaliser immédiatement l’INR, les concentrés de complexe prothrombinique sont préférables au FFP. La vitamine K est nécessaire pour maintenir la normalisation (tant avec le FFP qu’avec les concentrés). Les données des études randomisées ne sont malheureusement pas disponibles”, a déclaré Paciaroni.
Nouveaux anticoagulants oraux
Tout d’abord, la question se pose de savoir comment mesurer l’effet anticoagulant des NOAK. Selon l’orateur, en cas d’hémorragie aiguë importante sous inhibiteurs de la thrombine, le temps de prothrombine partielle activée (aPTT) et le temps de thrombine (TT) doivent être relevés. Pour les inhibiteurs du facteur Xa, la mesure de l’activité anti-Xa et du temps de prothrombine (TP) est indiquée dans un tel cas.
Globalement, moins de patients subissent une hémorragie intracrânienne avec les NOAK qu’avec la warfarine. Cependant, une analyse post-hoc de l’étude RELY [3] a montré que les hémorragies intracérébrales ont une mortalité élevée (plus de 60%) non seulement avec la warfarine, mais aussi avec le dabigatran. Si l’on veut traiter les complications hémorragiques cérébrales sous apixaban, dabigatran, rivaroxaban et edoxaban, le problème est qu’aucun antidote spécifique n’est disponible à ce jour. L’étude RE-VERSE AD a été lancée en avril 2014 et recrute actuellement des patients dans plus de 35 pays à travers le monde. Il étudie l’idarucizumab, qui devrait annuler l’effet anticoagulant du dabigatran. Auparavant, une étude présentée au congrès 2013 de l’AHA avait montré que l’injection d’idarucizumab avait un effet rapide, complet et durable contre l’anticoagulation au dabigatran chez des participants volontaires en bonne santé (visible dans la mesure du dTT).
Une molécule appelée PRT4445, qui cible le rivaroxaban et l’apixaban, est en cours de développement clinique. Dans une étude préclinique in vivo présentée en 2008 au Congrès international de thrombose, le concentré de complexe prothrombinique activé FEIBA® s’est avéré efficace contre le rivaroxaban. Pour le même NOAK, un essai contrôlé randomisé en 2011 [4] a montré une inversion immédiate et complète de l’effet anticoagulant chez des participants sains à l’étude, suite à l’administration d’un concentré de complexe prothrombinique à 4 facteurs (mesuré par la normalisation du temps de prothrombine et du potentiel de thrombine endogène).
La procédure à suivre en cas d’hémorragie intracrânienne sous NOAK est résumée dans la figure 1 .
Marqueurs de risque d’accident vasculaire cérébral ischémique
La Northern Manhattan Stroke Study (NOMAS) est l’une des plus grandes études de cohorte sur les AVC au monde. Il s’agit notamment d’étudier les facteurs de risque d’AVC dans une population urbaine multiethnique. La sous-étude présentée au congrès de l’ASH [5] est une “nested case cohort study” au sein de NOMAS. Les deux biomarqueurs candidats, la procalcitonine (PCT) et le MRproANP, ont été testés. Au total, 172 premiers accidents ischémiques, y compris des accidents mortels, et deux fois plus de contrôles (participants sans accident vasculaire cérébral) avec du sang de référence disponible ont été examinés. L’hypothèse était que les facteurs de risque d’AVC connus, tels que les infections aiguës ou chroniques avec inflammation, les lésions endothéliales et l’athérosclérose, pouvaient être détectés par la PCT – ce qui pourrait éventuellement faire de la procalcitonine un marqueur de la probabilité d’AVC. Outre la PCT, la MRproANP pourrait également indiquer un risque accru d’accident vasculaire cérébral, mais cette fois-ci en tant qu’expression d’un dysfonctionnement hémodynamique, par exemple en cas d’insuffisance cardiaque chronique sous-jacente, St.n. Infarctus du myocarde ou fibrillation auriculaire.
La cohorte de cas et la cohorte de contrôle étaient composées respectivement de 59 et de 30 personnes. 65% de femmes, l’âge moyen étant respectivement de 72 ans et de 25 ans. 68 ans. Pour l’ensemble des accidents ischémiques, le rapport de risque dans le quartile le plus élevé était de 3,45 pour le MRproANP (IC à 95% : 1,58-7,53) et de 1,98 pour le PCT (IC à 95% : 1,02-3,83) – ceci après prise en compte des principaux facteurs de risque démographiques et médicaux. En d’autres termes, le risque d’accident vasculaire cérébral était nettement plus élevé avec des valeurs de marqueurs élevées. Pour les accidents vasculaires cérébraux cardio-emboliques, le risque a même été multiplié par 15 dans le quartile MRpro ANP le plus élevé (HR 15,34 ; IC 95% 3,64-64,64). Bien entendu, selon les auteurs, d’autres études sont maintenant nécessaires pour confirmer ces résultats.
Source : 18e réunion annuelle de la Société suisse de l’AVC (SHG), 29-30 janvier 2015, Genève
Littérature :
- Huttner HB, et al : Hematoma growth and outcome in treated neurocritical care patients with intracerebral hemorrhage related to oral anticoagulant therapy : comparison of acute treatment strategies using vitamin K, fresh frozen plasma, and prothrombin complex concentrates. Accident vasculaire cérébral 2006 Jun ; 37(6) : 1465-1470.
- Dentali F, et al : Sécurité des concentrés de complexes de prothrombine pour l’inversion rapide de l’anticoagulation des antagonistes de la vitamine K. Une méta-analyse. Thromb Haemost 2011 Sep ; 106(3) : 429-438.
- Hart RG, et al : Hémorragie intracrânienne chez les patients atteints de fibrillation auriculaire pendant l’anticoagulation par warfarine ou dabigatran : l’essai RE-LY. Accident vasculaire cérébral 2012 juin ; 43(6) : 1511-1517.
- Eerenberg ES, et al : Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate : a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011 Oct 4 ; 124(14) : 1573-1579.
- Katan M, et al : Procalcitonin, Copeptin and Midregional Pro-atrial Natriuretic Peptide as Markers of Ischemic Stroke Risk : The Northern Manhattan Study. Accident vasculaire cérébral 2014 ; 45 : A54.
InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2015 ; 13(2) : 32-34
