Le lupus érythémateux disséminé (LED) représente souvent un défi majeur non seulement pour les personnes concernées, mais aussi pour les médecins. Malgré les nombreuses options thérapeutiques, le traitement est généralement un exercice d’équilibriste entre une activité auto-immune dangereuse et une immunosuppression aux effets secondaires importants. Les lignes directrices actuelles servent de support pour une thérapie optimale. Les médicaments nouvellement autorisés permettent de repousser les limites des traitements de référence.
Le LED est une maladie multiorganique aux manifestations multiples. La maladie évolue typiquement par poussées. Il n’est pas toujours facile de maîtriser ces poussées de la maladie. Néanmoins, dans la mesure du possible, il convient de viser une activité de la maladie aussi faible que possible. En effet, les poussées récurrentes causent des dommages irréversibles, ce qui s’accompagne d’un mauvais pronostic. Mais comment endiguer l’activité de la maladie ?
Évaluation de l’acuité de la maladie
Le lupus érythémateux disséminé est, comme son nom l’indique, systémique. C’est pourquoi, pour évaluer l’activité de la maladie, on utilise en premier lieu différents scores cliniques qui reflètent de multiples systèmes d’organes. Le SLEDAI, le BILAG, le SLAM, le LAI et l’ECLAM sont tous des scores fiables et fonctionnels pour évaluer l’activité du lupus. Cependant, les directives actuelles de l’EULAR (European Alliance Of Associations For Rheumatology) utilisent principalement le SLEDAI et le BILAG, c’est pourquoi nous expliquons brièvement ces deux scores ici [2].
- Le SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) ainsi que sa modification, le SELENA-SLEDAI, se composent de 24 valeurs de laboratoire et de résultats cliniques pondérés. Le SLEDAI est probablement le score le plus convivial et a une valeur maximale de 105 [3]. Il est parfaitement adapté à une utilisation dans un cadre clinique.
- Le BILAG évalue l’activité clinique de la maladie dans huit systèmes d’organes et intègre ainsi un total de 86 données. Chaque organe est évalué individuellement et classé dans des catégories de A à E. Les organes sont classés par ordre alphabétique. A indique une activité très élevée de la maladie dans l’organe concerné, D une évolution stable de la maladie et E signifie que l’organe n’a jamais été touché par le lupus. Des chiffres sont ensuite attribués à l’évaluation alphabétique : A = 9, B = 3, C = 1, D = 0, E = 0, ce qui permet d’estimer l’activité globale du SLE. Pour surveiller une nouvelle poussée de la maladie, le BILAG est plus sensible que le SLEDAI. Cependant, le BILAG est relativement lourd à collecter et convient donc davantage à des fins d’étude [3].
Dans les directives actuelles, l’activité de la maladie du LED est divisée en 3 catégories. Pour simplifier, cette classification peut être effectuée à l’aide des scores que nous venons d’expliquer.
- Doux : SLEDAI ≤6 ; ≤1 BILAG B
Manifestations - Modéré : SLEDAI 7-12 ; ≥ 2 BILAG B
Manifestations et - Lourd : SLEDAI > 12 ; BILAG A
Manifestations
Lignes directrices actuelles sur le traitement du LED
Le traitement du LED suit un schéma progressif élaboré en fonction de l’activité de la maladie chez les personnes concernées (Fig. 1). L’objectif est d’obtenir une rémission du LED ou au moins une activité profonde de la maladie (LDA). Pour ce faire, le traitement par hydroxychloroquine est recommandé depuis 2019 à tous les patients atteints de lupus actif. Auparavant, l’hydroxychloroquine n’était indiquée que pour les patients présentant des manifestations légères à modérées. Pour l’hydroxychloroquine, ne pas dépasser 5 mg/kg de poids corporel en raison de la rétinotoxicité liée à une utilisation à long terme. Cela provoque des têtes brûlées, car l’efficacité de l’hydroxychloroquine a été démontrée à une dose de 6,5 mg/kg de poids corporel. Néanmoins, il constitue sans aucun doute la thérapie de première ligne. En complément, le traitement d’une poussée comprend toujours des glucocorticoïdes. Cependant, en cas d’administration à long terme, ils ne doivent pas dépasser une dose maximale de 7,5 mg/j d’équivalent prednisone et doivent être arrêtés si possible. Le début d’un traitement immunomodulateur est utile dans la réduction de la stéroïdothérapie [2]. En outre, le belimumab peut désormais être administré en cas d’évolution réfractaire, ce qui sera examiné plus en détail par la suite.
Nouveaux médicaments
Nous allons maintenant aborder brièvement trois médicaments pour lesquels des études importantes ont été publiées depuis la publication des guidelines EULAR. Les thérapies ne sont donc pas encore intégrées dans les lignes directrices actuellement en vigueur. Cependant, ils sont particulièrement intéressants pour le traitement du lupus néphrétique. Cette manifestation du lupus est actuellement traitée en deuxième intention, en plus du traitement systémique établi du lupus, par des inhibiteurs de la calcineurine connus tels que le tacrolimus ou la ciclosporine.
Anifrolumab (Saphnelo)
L’anifrolumab est un anticorps monoclonal qui inhibe le récepteur de l’interféron de type 1 sur les macrophages et les cellules NK. Il diminue ainsi l’effet de l’IFNα et d’autres interférons de type 1, qui sont largement impliqués dans la pathogenèse du LED.
L’anifrolumab a été administré en tant que traitement d’appoint dans le cadre de schémas thérapeutiques standard comprenant de l’hydroxychloroquine, des glucocorticoïdes et des immunomodulateurs. Le critère d’évaluation principal de l’étude de phase III TULIP-2 était l’amélioration significative du score BICLA (BILAG-Based Composite Lupus Assessment). Dès les huit premières semaines, un effet significatif a été observé par rapport au groupe placebo. De plus, aucun effet secondaire supplémentaire n’a été observé, à l’exception d’une augmentation de l’incidence de l’herpès zoster. En conséquence, l’anifrolumab a été approuvé l’année dernière par la FDA pour les manifestations modérées et sévères du lupus. Une autorisation de l’EMA est en attente.
Belimumab (Benlysta)
Le belimumab est un anticorps monoclonal qui inhibe le BLyS (B Lymphocyte Stimulating Factor) . BLyS est normalement produit par les monocytes et les neutrophiles.
Le belimumab a déjà été approuvé par la FDA et l’EMA en 2011 pour le traitement du LED. Cependant, ce n’est qu’en 2020 que l’étude BLISS-LN a démontré l’efficacité du belimumab contre le lupus néphrétique. Le critère d’évaluation principal était la réponse rénale partielle avec une uPCR ≤0,7 (ratio protéine-créatinine urinaire). Le critère d’évaluation secondaire était la réponse rénale complète (uPCR ≤0,5). Les critères d’évaluation primaire et secondaire ont été atteints par 10 % de sujets en plus après 104 semaines. Des études de phase IV ultérieures ont même montré une amélioration de la réponse rénale chez plus de 20 % des sujets.
Voclosporine (Lupkynis)
La voclosporine est un analogue de la ciclosporine. Comme la ciclosporine, la voclosporine inhibe la calcineurine. Ainsi, la voclosporine réduit la production d’interleukine 2, qui est importante pour la réponse immunitaire à médiation par les cellules T. La voclosporine est également utilisée dans le traitement de l’hypertension artérielle. La voclosporine est non seulement plus puissante que la ciclosporine, mais elle a également une plus grande marge thérapeutique. Cette sécurité accrue de la voclosporine rend superflue la surveillance de la dose habituelle lors de la prise de ciclosporine. En outre, la voclosporine stabilise le cytosquelette d’actine des podocytes rénaux. Cela permet de soutenir la fonction de la membrane basale.
L’étude de phase III Aurora 1 a évalué l’efficacité contre le lupus néphrétique. Le critère d’évaluation principal était la réponse rénale complète, le critère secondaire la réponse rénale partielle. Après 52 semaines, le traitement par la voclosporine en association avec le mycophénolate mofétil et de faibles doses de glucocorticoïdes a montré un taux plus élevé de réponse rénale complète. Le profil des effets secondaires était comparable à celui du groupe placebo. En conséquence, la voclosporine a été approuvée par la FDA en 2021. Une autorisation de l’EMA est en attente. La voclosporine est préférable au belimumab dans le lupus néphrétique avec protéinurie élevée. Si le lupus néphrétique a une composante néphritique, le traitement par belimumab est recommandé.
Stratégie Treat-to-target
L’objectif global du traitement du LED est la rémission sans traitement permanent autre que l’hydroxychloroquine. Les patients bénéficient le plus d’une stratégie de traitement ciblée. Cette stratégie de traitement est divisée en trois étapes, comme indiqué dans la figure 2. Une fois la rémission obtenue, il faut viser l’arrêt des glucocorticoïdes et, plus tard, l’arrêt des immunomodulateurs. Si le patient n’a atteint au départ qu’une activité profonde de la maladie et pas de rémission, il est recommandé de réduire progressivement les glucocorticoïdes et les immunomodulateurs. Heureusement, les traitements efficaces sont si efficaces que, dans la grande majorité des cas, une poussée aiguë peut être stoppée. Le problème beaucoup plus important est le contrôle à long terme de l’activité de la maladie. Par conséquent, entre les étapes du traitement, l’activité du lupus doit être surveillée tous les quatre à six mois. Cela permet de détecter rapidement une rechute pendant l’arrêt du traitement. Ceci est particulièrement important car de nombreuses lésions organiques surviennent, surtout au début d’une poussée. Ainsi, après six mois d’activité du lupus, environ un cinquième des patients présentent déjà des lésions irréversibles. Les deux facteurs pronostiques qui ont un effet protecteur sur l’évolution de la maladie sont d’une part une longue durée de rémission et d’autre part la durée accumulée de la prise d’hydroxychloroquine. Mais ce n’est souvent qu’une question de temps avant que la prochaine rechute ne se produise. Grâce aux nouveaux mécanismes d’action des médicaments récemment autorisés, il y a au moins un peu d’espoir que les phases de rémission durent plus longtemps à l’avenir.
Congrès : SSAI
Littérature :
- Andrea Doria (Padoue IT), Nouvelles stratégies dans la gestion des SLE, Conférence SSAI 28.01.2022.
- Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, et al : 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Annals of the Rheumatic Diseases 2019;78:736-745.
- Lam GK, Petri M : Évaluation du lupus érythémateux systémique. Clin Exp Rheumatol. 2005 Sep-Oct ; 23(5 Suppl 39) : S120-132.
PRATIQUE DU MÉDECIN DE FAMILLE 2022 ; 17(6) : 24-25
