Du nouveau sur le traitement par anticorps monoclonaux

Une maladie chronique très répandue, qui touche majoritairement les jeunes adultes, suscite un vif intérêt financier et social pour le développement de traitements efficaces et bien tolérés. Rien qu’en 2017, deux nouveaux anticorps monoclonaux ont été autorisés par Swissmedic en Suisse pour le traitement de la sclérose en plaques. Les deux traitements sont des substances puissantes en termes d’efficacité (activité IRM et activité clinique de la maladie). Alors que l’anticorps anti-CD25 daclizumab (^Zinbryta®) a été inscrit sur la liste des spécialités par l’OFSP le 1er mars 2017 [1], l’inscription de l’anticorps anti-CD20 déplétif des cellules B (Ocrelizumab) (^Ocrevus®) [2], autorisé en septembre 2017, s’est fait attendre jusqu’au 1er mars 2018 . L’ocrélizumab est le premier médicament qui peut contribuer efficacement à ralentir la progression de la maladie dans la forme primaire progressive (PPMS) [3].

Jusqu’à présent, les options de traitement des personnes atteintes de SEP très active se limitaient à l’alemtuzumab (^Lemtrada®) et au natalizumab (^Tysabri®). Les deux traitements sont certes efficaces et en principe bien tolérés. Son utilisation est toutefois limitée, pour l’alemtuzumab, par les phénomènes auto-immuns secondaires fréquents (jusqu’à 50%) et retardés, et pour le natalizumab, par la possibilité d’une infection opportuniste par le virus JC – leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) -. chez les patients dont la sérologie révèle la présence d’anticorps anti-virus JC (plus la détection est nette et la durée du traitement longue, plus le risque est élevé (jusqu’à environ 1/80)) [4,5]) est limitée. C’est pourquoi, en raison des données positives pour le précurseur de l’ocrelizumab, le rituximab (^MabThera®) [6,7], cette stratégie thérapeutique a déjà été fréquemment utilisée hors étiquette.

Rôle des lymphocytes B dans la SEP

La pathogenèse de la sclérose en plaques reste incomplètement élucidée. On connaît depuis longtemps l’importance de la réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T, et notamment le rôle des lymphocytes T CD4+ [8,9]. Dans ce contexte, ces cellules présentent chez les patients atteints de SEP des réactions spécifiques aux antigènes contre différentes protéines de la gaine de myéline. L’intérêt croissant pour l’implication des lymphocytes B dans la pathogenèse de la SEP a contribué à de nouvelles découvertes importantes. Les immunoglobulines synthétisées par voie intrathécale (bandes oligoclonales, BOA), détectables dans le LCR chez une grande partie des personnes atteintes, ne s’expliquent que par la présence de lymphocytes B dans l’espace du LCR [10]. OKB sont en corrélation avec une évolution plus grave de la maladie ou un stade avancé de la maladie [11]. De plus, dans les sites de démyélinisation corticale – un aspect de la SEP que l’on a tendance à oublier malgré sa grande importance pour les déficits neurocognitifs [12] en raison des limites de l’imagerie par résonance magnétique – on trouve souvent sur les méninges des organes lymphatiques dits tertiaires, dont l’organisation structurelle est comparable à celle des organes lymphatiques secondaires (y compris les plasmocytes producteurs d’anticorps) [12–14]. Les lymphocytes B jouent également un rôle important dans l’influence qu’ils exercent sur le système immunitaire par l’intermédiaire des cytokines [10,15]. Cette importance est devenue évidente lorsque les thérapies de déplétion des cellules B, qui n’affectent pas les plasmocytes CD20 négatifs et donc les effets des lymphocytes B médiés par les anticorps, ont néanmoins montré des effets thérapeutiques significatifs [16].

Cible de la voie de signalisation de l’interleukine-2 (daclizumab)

Le daclizumab est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre CD25, la sous-unité α du récepteur de l’IL-2 [17]. La sous-unité α se trouve à la surface des cellules T activées et forme, avec les sous-unités β et γ, un récepteur jusqu’à 100× plus affiné pour l’IL-2 [18]. Le daclizumab semble ainsi détruire sélectivement les lymphocytes T qui participent activement à la pathogenèse inflammatoire de la SEP.

L’étude pivot [17] a comparé une injection sous-cutanée de 150 mg de daclizumab une fois par mois à une injection intramusculaire de 30 mcg d’interféron β-1a (^Avonex®) une fois par semaine. Le critère d’évaluation principal était le taux annuel de poussées, les patients traités par daclizumab ayant subi significativement moins de poussées que les patients du groupe témoin (0,22 contre 0,39). De même, un nombre significativement moins élevé (54%) de nouvelles lésions T2 ou de lésions agrandies ont été observées lors de l’imagerie évolutive par IRM à 96 semaines. Le critère d’évaluation combiné NEDA (no evidence of disease activity), défini par l’absence de preuve de progression de la maladie (aucune progression clinique ou anamnestique, aucun nouveau résultat d’imagerie ; NEDA 3), a été atteint beaucoup plus fréquemment à 96 semaines dans le groupe daclizumab (24,6% vs 14,2%) [19].

Sur la base de ces données d’étude positives, le daclizumab a été approuvé pour le traitement de la forme rémittente de la SEP. Suite à de nouvelles informations issues des études d’extension concernant des cas d’insuffisance hépatique fulminante chez plus de 1% des personnes traitées et un décès associé, la FDA et l’EMA ont toutes deux introduit une restriction de l’indication du traitement, de sorte que le daclizumab ne peut être utilisé aux États-Unis et en Europe qu’en troisième intention, c’est-à-dire après deux essais thérapeutiques ratés avec d’autres médicaments immunomodulateurs courants. Bien que Swissmedic n’ait pas initialement formulé de restriction en ce sens, une lettre d’avertissement (DHPC) a été publiée pour attirer l’attention sur les cas graves d’insuffisance hépatique. Cette décision a été suivie d’une mise à jour le 31 janvier 2018, dans laquelle le daclizumab a été déclassé en tant que traitement de troisième ligne en Suisse également. Le 02.03.2018, le fabricant Biogen a informé Swissmedic de huit cas de méningite/méningo-encéphalite sous traitement par daclizumab et a retiré l’autorisation de mise sur le marché du daclizumab (^Zinbryta®) en Suisse et à l’international. Swissmedic recommande

Aucun nouveau traitement par ^Zinbryta® ne doit être initié.
Les médecins qui ont prescrit du Zinbryta® doivent rapidement contacter leurs patients et initier un changement de médication.
Les patients actuellement traités par ^Zinbryta® ne doivent pas interrompre leur traitement de leur propre initiative, mais doivent prendre contact avec leur médecin traitant.
En cas d’aggravation de l’état neurologique, une inflammation du système nerveux central doit être envisagée.
En raison du risque de lésions hépatiques, le médecin et le patient doivent continuer à surveiller les signes de lésions hépatiques pendant les six mois suivant l’arrêt du traitement et les tests hépatiques doivent être contrôlés au moins une fois par mois.

L’alemtuzumab étant connu pour provoquer des phénomènes auto-immuns secondaires induits par le traitement, de tels effets secondaires ne sont pas épargnés lors d’un traitement par daclizumab. On pense que les cellules régulatrices et les cellules T auxiliaires détruites par le traitement jouent un rôle important non seulement dans les défenses immunitaires, mais aussi dans la tolérance aux auto-antigènes [20,21]. Ce n’est que depuis quelques années que l’on comprend le rôle double de l’IL-2, en plus de la défense immunitaire, dans les voies de signalisation de la tolérance immunitaire médiée par les cellules T [22]. Cela pourrait expliquer la fréquence des phénomènes auto-immuns médiés par le traitement de ces médicaments.

Cibler les cellules B (ocrelizumab)

L’ocrélizumab est le successeur humanisé du rituximab. Il se lie également aux lymphocytes B CD20+ et entraîne une déplétion de tous les lymphocytes B matures. Les plasmocytes et les cellules Pro-B sont épargnés. Alors que la signification exacte de l’influence de cette déplétion des cellules B sur différentes voies de signalisation immunologiques n’est pas encore définitivement comprise, les résultats des études pivots parlent d’eux-mêmes :

Dans les deux études pivots (deux études identiques, OPERA I et II) [23] sur la SEP rémittente avec l’ocrelizumab (le groupe de comparaison a été traité à chaque fois avec l’interféron β-1a, ^Rebif®, 3× 44 mcg/semaine), on constate une réduction du taux de poussée de 46% et 47% respectivement par rapport à l’interféron. Alors que l’effet est à peu près équivalent à celui du daclizumab, l’effet sur l’un des critères d’évaluation secondaires, le nombre de nouvelles lésions ou de lésions élargies en T2 par IRM, est marqué. Comparativement à l’interféron, on a observé environ 80% de nouvelles lésions en moins, cette tendance s’étant encore nettement accentuée à partir de la semaine 24 (environ 95% de nouvelles lésions en moins). Le critère d’évaluation combiné NEDA a été atteint beaucoup plus fréquemment après 96 semaines dans le groupe ocrelizumab (47,9/47%/47,5% vs 29,2/25%/25,1%) [24]. Il convient de noter qu’il est généralement difficile de comparer les données des études sur les différentes substances en raison des différences entre les populations étudiées.

Espoir pour le PPMS

Après que l’étude OLYMPUS avec le rituximab [25] pour le traitement de la sclérose en plaques primaire progressive, le critère d’évaluation primaire – progression confirmée du handicap – n’a pas été atteint, mais l’analyse de sous-groupe a montré un effet chez les patients plus jeunes présentant une activité inflammatoire de la maladie. Ces conclusions ont été prises en compte dans la conception de l’étude ORATORIO, qui a examiné l’effet de l’ocrelizumab sur la progression de la maladie dans la SPP [3]. Le critère d’évaluation principal était le temps nécessaire pour que la maladie progresse au-delà de 12 semaines (= “progression confirmée de l’incapacité”, CDP), c’est-à-dire une aggravation permanente sur l’échelle d’invalidité Expanded Disability Status Scale (EDSS). Dans le groupe traité, la CDP a été significativement retardée de 24% par rapport au placebo. C’est sur cette base que la substance a été autorisée. Ce ralentissement de 24% de la progression du handicap est un premier pas et ouvre de nouveaux espoirs pour une forme d’évolution de la maladie qui n’avait pas encore été traitée. Cependant, dans la plupart des cas, la progression est simplement retardée et non stoppée. En Suisse, l’indication du traitement ne comporte aucune restriction quant à la durée de la maladie, au degré de handicap et à la preuve d’une éventuelle activité de la maladie. Toutefois, le bénéfice du traitement devrait être particulièrement important chez les patients jeunes, peu handicapés et clairement progressifs/actifs. L’objectivation de la progression de la maladie dans le cadre du traitement devrait constituer un défi, en particulier pour les patients en phase primaire de progression. Nous recommandons d’utiliser systématiquement une évaluation de la capacité de marche, de la fonction motrice et de la coordination du membre supérieur, ainsi que des tests de congnition.

Messages Take-Home

Deux nouveaux traitements à base d’anticorps monoclonaux très efficaces – l’ocrélizumab et le daclizumab – pour le traitement de la sclérose en plaques (SEP) rémittente ont atteint la Suisse en 2017.
Les cellules B gagnent en importance dans la compréhension de la physiopathologie de la SEP et dans son traitement.
Pour les patients atteints de SEP primaire progressive, il existe pour la première fois une option de traitement officielle.

Littérature :

Liste des spécialités (LS) – Préparations. www.xn--spezialittenliste-yqb.ch/ShowPreparations.aspx?searchType=ATCCODE&searchValue=L04AC01 (appel le 13.2.2018).
^Ocrevus®, concentré pour solution à diluer pour perfusion (ocrelizumabum). www.swissmedic.ch/swissmedic/de/home/humanarzneimittel/authorisations/new-medicines/ocrevus_konzentrat_zur_herstellung_einer_infusionsloesung_ocrelizumabum.html (appel lancé le 13.2.2018).
Montalban X, Hauser SL, Kappos L, et al : Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2017 ; 376 : 209-220.
McGuigan C, Craner M, Guadagno J, et al : Stratification and monitoring of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy risk : recommendations from an expert group. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016 ; 87 : 117-125.
Ho P-R, Koendgen H, Campbell N, et al : Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis : a retrospective analysis of data from four clinical studies. Lancet Neurol 2017 ; 16 : 925-933.
Castillo-Trivino T, Braithwaite D, et al : Rituximab in Relapsing and Progressive Forms of Multiple Sclerosis : A Systematic Review. PLOS ONE 2013 ; 8 : e66308.
Alping P, Frisell T, Novakova L, et al : Rituximab versus fingolimod after natalizumab in multiple sclerosis patients. Ann Neurol 2016 ; 79 : 950-958.
Wu GF, Alvarez E : The immuno-pathophysiology of multiple sclerosis. Neurol Clin 2011 ; 29 : 257-278.
Viglietta V, Baecher-Allan C, et al : Perte de la suppression fonctionnelle par les cellules T régulatrices CD4+CD25+ chez les patients atteints de sclérose en plaques. J Exp Med 2004 ; 199 : 971-979.
Staun-Ram E, Miller A : Cellules B effectrices et régulatrices dans la sclérose en plaques. Clin Immunol 2017 ; 184 : 11-25.
Dobson R, Ramagopalan S : Cerebrospinal fluid oligoclonal bands in multiple sclerosis and clinically isolated syndromes : a meta-analysis of prevalence, prognosis and effect of latitude. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013 ; 84 : 909-914.
Lucchinetti CF, Popescu BFG, Bunyan RF, et al : Inflammatory Cortical Demyelination in Early Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2011 ; 365 : 2188-2197.
Magliozzi R, Howell OW, Reeves C, et al : Un gradient de perte neuronale et d’inflammation méningée dans la sclérose en plaques. Ann Neurol 2010 ; 68 : 477-493.
Pikor NB, Prat A, Bar-Or A, Gommerman JL : Tissus lymphoïdes tertiaires méningés et sclérose en plaques : un lieu de rassemblement pour divers types de cellules immunitaires pendant l’auto-immunité du SNC. Front Immunol 2016 ; 6. DOI:10.3389/fimmu.2015.00657.
Li R, Rezk A, Healy LM, et al : Cytokine-Defined B Cell Responses as Therapeutic Targets in Multiple Sclerosis. Front Immunol 2016 ; 6. DOI:10.3389/fimmu.2015.00626.
Büdingen H-C von, et al : Update on the Autoimmune Pathology of Multiple Sclerosis : B-Cells as Disease-Drivers and Therapeutic Targets. Eur Neurol 2015 ; 73 : 238-246.
Kappos L, Wiendl H, Selmaj K, et al : Daclizumab HYP versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1501481. 2015 ; published online Oct 7. DOI:10.1056/NEJMoa1501481.
Liao W, Lin J-X, Leonard WJ : IL-2 family cytokines : new insights into the complex roles of IL-2 as a broad regulator of T helper cell differentiation. Curr Opin Immunol 2011 ; 23 : 598-604.
Kappos L, Havrdova E, Giovannoni G. et al : No evidence of disease activity in patients receiving daclizumab versus intramuscular interferon beta-1a for relapsing-remitting multiple sclerosis in the DECIDE study. Mult Scler J 2017 ; 23 : 1736-1747.
Oh U, Blevins G, Griffith C, et al : Regulatory T Cells are Reduced During Anti-CD25 Antibody Treatment of Multiple Sclerosis. Arch Neurol 2009 ; 66 : 471-479.
von Kutzleben S, et al : La déplétion des cellules CD52-positives inhibe le développement de la maladie auto-immune du système nerveux central, mais supprime une population de cellules T CD8 promotrices de tolérance immunitaire. Implications pour l’auto-immunité secondaire de l’alemtuzumab dans la sclérose en plaques. Immunologie 2017 ; 150 : 444-455.
Cheng G, Yu A, Malek TR : Tolérance des cellules T et le rôle multi-fonctionnel de la signalisation IL-2R dans les cellules T-régulatrices. Immunol Rev 2011 ; 241 : 63-76.
Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, et al : Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2017 ; 376 : 221-234.
Traboulsee A, Arnold D, Bar-Or A, et al : Ocrelizumab No Evidence of Disease Activity (NEDA) Status at 96 Weeks in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis : Analysis of Phase III Double-Blind, Double-Dummy, Interferon beta-1a-Controlled OPERA I and OPERA II Studies (PL02.004). Neurology 2016 ; 86. http://n.neurology.org/content/86/16_Supplement/PL02.004.abstract.
Hawker K, O’Connor P, Freedman MS, et al : Rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis : Results of a randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial. Ann Neurol 2009 ; 66 : 460-471.