Génétique et stratification du risque de mort subite d'origine cardiaque

La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) est la maladie héréditaire du muscle cardiaque la plus fréquente. Le tableau clinique va du patient asymptomatique à l’insuffisance cardiaque manifeste et à la mort subite d’origine cardiaque (MSC). Le pilier le plus important de la prise en charge est la stratification du risque de DCI et l’indication de l’implantation d’un DCI à titre de prévention primaire.

La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) est la maladie héréditaire du muscle cardiaque la plus fréquente. Le diagnostic est posé devant un épaississement asymétrique du myocarde avec une épaisseur de paroi d’au moins 15 mm et après avoir exclu d’autres causes cardiaques ou extracardiaques [1]. La présentation clinique va du patient totalement asymptomatique à l’insuffisance cardiaque manifeste et à la mort cardiaque subite, en passant par des symptômes tels que des douleurs thoraciques, une dyspnée, des palpitations, des vertiges et des syncopes. La physiopathologie révèle une interaction complexe entre la dysfonction diastolique, les troubles microcirculatoires et l’obstruction de la voie d’écoulement du ventricule gauche (OVG). Il existe souvent une obstruction de l’OVG, qui peut généralement être traitée avec succès par des traitements médicamenteux, mais qui nécessite parfois des traitements invasifs tels qu’une ablation de l’alcool septal ou une myectomie chirurgicale [2]. La fonction systolique est généralement maintenue, voire hyperdynamique, mais elle peut aussi diminuer pendant la phase de “burn-out” ; environ 5 à 10% des patients développent une dysfonction systolique manifeste au cours de l’évolution [3].

Le problème principal est de poser un diagnostic correct lorsque l’imagerie (échocardiographie et/ou IRM cardiaque) révèle une hypertrophie ventriculaire gauche. (Fig.1). Le processus de diagnostic est ce que l’on appelle une “approche multi-modalités” et doit prendre en compte les informations provenant des antécédents familiaux (hérédité), des antécédents personnels, de l’examen clinique (signes de maladies systémiques), de l’ECG (préexcitation), du laboratoire, de l’échocardiographie, de l’IRM cardiaque, etc. Un diagnostic correct est important car il a des implications pour la prise en charge ultérieure du patient et de ses proches. Si, après avoir épuisé les moyens diagnostiques traditionnels, le diagnostic de CMH ne peut être confirmé, une analyse génétique peut s’avérer utile, dont l’importance réside d’une part dans la confirmation/l’exclusion de ce que l’on appelle les “phénocopies” et d’autre part dans la possibilité d’un dépistage familial si une mutation pathogène est trouvée. Si, après toutes les investigations, une cardiomyopathie hypertrophique peut être confirmée, la stratification du risque de mort subite cardiaque est l’un des piliers les plus importants pour la prise en charge ultérieure des patients.

Aspects génétiques généraux

La prévalence de la CMH est de 1:500 et le mode de transmission est autosomique dominant. Jusqu’à présent, on a identifié bien >mutations dont la pathogénicité pour la genèse de la CMH est considérée comme certaine et dont la localisation se trouve le plus souvent dans les gènes de la protéine sarcomère (tab. 1). Il convient de distinguer les altérations bénignes ou les variantes de signification incertaine des mutations pathogènes certaines. Une étroite collaboration entre les cliniciens et les cardiogénéticiens est essentielle, car les cliniciens dépendent d’une classification correcte des mutations. Il s’agit d’un domaine en constante évolution où, outre l’établissement d’une ségrégation familiale, il est toujours nécessaire de vérifier les mutations trouvées à l’aide de bases de données internationales, car les mutations peuvent être reclassées. En cas de mutations incertaines, il est donc de la plus haute importance de poursuivre le dépistage clinique familial régulier avec ECG et échocardiographie.

Le test génétique pour la CMH ne fait pas partie des prestations obligatoires de l’assurance maladie et les coûts ne sont pris en charge que si une conséquence thérapeutique pour le patient concerné peut être démontrée. Une demande de garantie de prise en charge doit donc être déposée au préalable auprès de la caisse d’assurance maladie. Depuis 2017, les examens de panel ne peuvent être demandés que par des médecins ayant une formation FMH en génétique, afin de garantir l’expertise dans l’interprétation des résultats, et dans le cas de la CMH, il doit s’agir d’un cardiogénéticien.

Chez environ 40 à 60% des patients index testés, on trouve une mutation responsable de la maladie. Parmi eux, >80% se trouvent soit dans le gène de la chaîne lourde de la bêta-myosine (MYH7), soit dans le gène de la protéine de liaison à la myosine C (MBPC3). Dans la plupart des cas, il y a une mutation avec remplacement d’un acide aminé qui fonctionne normalement par un autre. Cependant, il existe des altérations plus radicales telles que des insertions ou des délétions de nucléotides [4] et, dans de rares cas, il existe deux mutations pathogènes [5]. Il est décrit que les patients présentant deux mutations pathogènes ont une évolution plus grave de la maladie, avec une hypertrophie plus prononcée et un besoin plus fréquent de transplantation cardiaque. Mais dans l’ensemble, aucune corrélation génotype-phénotype stricte n’a pu être établie jusqu’à présent et les mutations individuelles ne peuvent pas être utilisées pour stratifier le risque [6].

Une même mutation génétique peut entraîner des manifestations plus ou moins sévères de la maladie au sein d’une même famille. Le spectre va du phénotype négatif à l’hypertrophie ventriculaire gauche prononcée et à la mort subite d’origine cardiaque (MSC). Les causes de ce phénomène ne sont pas élucidées ; on discute de l’influence de l’environnement et d’autres facteurs modificateurs tels que l’épigénétique.

L’utilité d’un test génétique chez un patient souffrant d’hypertrophie ventriculaire gauche doit être décidée au cas par cas, en tenant compte de la présentation clinique, des antécédents familiaux et de l’utilité de la génétique. Le taux de réussite diagnostique du test génétique peut être estimé sur la base de la morphologie, du degré d’hypertrophie, des antécédents familiaux et de la présence/absence d’une hypertension artérielle (“Toronto HCM genotype score”) [7].

Dépistage familial de la CMH

Les membres de la famille au premier degré ont un risque de 50 % d’hériter au moins de la prédisposition génétique au développement de la CMH. Le dépistage clinique familial joue donc également un rôle central dans le conseil. Celui-ci comprend un ECG et une échocardiographie tous les 3 à 5 ans, et tous les 12 à 18 mois à l’adolescence, car la maladie peut se manifester à tout âge, mais surtout pendant la croissance en longueur à l’adolescence.

La réalisation d’une analyse génétique est surtout recommandée dans les grandes familles où le tableau clinique est clair, car une mutation pathogène facilite le dépistage familial. En cas de mutation avérée causant la CMH, un dépistage génétique des parents de premier degré peut être effectué. Il est important qu’un dépistage clinique avec ECG et échocardiographie soit effectué à peu près en même temps. D’une part, pour évaluer une manifestation clinique de la maladie et, d’autre part, bien sûr, pour établir la ségrégation familiale, ce qui représente finalement aussi un certain contrôle de qualité concernant la pathogénicité de la mutation. Les membres de la famille qui sont cliniquement et génétiquement négatifs peuvent, dans l’état actuel des connaissances, être libérés des examens de suivi ; à condition, bien sûr, que la mutation familiale soit clairement pathogène.

Enfin, il convient de mentionner qu’en matière de médecine de la reproduction, il est désormais possible de recourir au diagnostic préimplantatoire en cas de fécondation in vitro, ce qui permet aux couples d’avoir un enfant qui n’est pas porteur du défaut génétique.

Phénomènes HCM

Dans de nombreux cas, il s’agit initialement d’une hypertrophie ventriculaire gauche inexpliquée. Il est important de distinguer la cardiomyopathie hypertrophique des autres maladies qui peuvent imiter la CMH (= phénocopies), car chaque affection présente une évolution clinique individuelle, nécessite un traitement spécifique et est souvent associée à une évolution moins favorable en termes de pronostic par rapport à la CMH. Dans ce cas, il est important d’analyser en détail les paramètres d’imagerie et de laboratoire en plus de l’anamnèse détaillée, car ils peuvent donner une orientation (Fig. 2). Si, après une évaluation clinique complète, l’hypertrophie ventriculaire gauche n’est pas claire, il est recommandé de procéder à un examen génétique, car les panels de CMH incluent aujourd’hui tous les gènes de ce que l’on appelle les phénocopies (tableau 2).

Constellation génotype-positif/phénotype-négatif

Auparavant, on pensait que tout patient porteur d’une mutation pathogène développerait également une hypertrophie ventriculaire gauche. On sait aujourd’hui que la pénétrance de l’HCM n’est pas de 100%, bien qu’il n’existe finalement pas encore de chiffres précis dans la littérature. Ainsi, il y a toujours des cas qui présentent un génotype positif mais un phénotype négatif. Ceux-ci devraient faire l’objet d’un examen clinique annuel afin de ne pas manquer une éventuelle manifestation de la maladie. Ces patients peuvent transmettre la prédisposition génétique, c’est pourquoi leurs enfants devraient également être examinés cliniquement et aussi génétiquement. Les patients présentant un génotype positif et un phénotype négatif font l’objet de débats actuels au sein des cercles d’experts [8] et sont traités différemment dans les guidelines internationales. En Amérique du Nord, le sport de compétition est autorisé sous contrôle étroit [9]. En Europe, en revanche, le sport compétitif est déconseillé, mais en ce qui concerne le sport de loisir, on est réticent à imposer des restrictions [10]. On suppose également qu’il existe une tendance accrue aux arythmies cardiaques, mais cela n’a pas été prouvé et il n’existe aucune recommandation pour l’implantation d’un DAI à titre de prévention primaire.

Stratification du risque de mort subite d’origine cardiaque (SCD)

L’incidence du SCD chez les patients atteints de CMH est de 0,6% par an, contre 0,3% par an dans la population normale [11]. La CMH est la cause la plus fréquente de mort cardiaque subite chez les jeunes athlètes et est responsable d’un tiers des décès [12]. Il appartient au clinicien traitant d’identifier les patients qui présentent un risque accru de mort subite d’origine cardiaque et de les traiter en conséquence. Dans le cadre de la prophylaxie secondaire du SCD, il est rare que l’on discute de l’indication d’implantation d’un défibrillateur cardioverteur (DAI). Dans le cadre de la prophylaxie primaire, les patients doivent être évalués régulièrement et l’indication d’un DAI doit être examinée individuellement. Depuis quelques années, les experts européens et américains en matière de CMH ne sont plus d’accord sur la stratification du risque de SCD, ce qui explique l’existence de directives de traitement distinctes (Fig. 3).

Sur la base des critères individuels, les directives européennes permettent de calculer le risque de mort subite cardiaque sur 5 ans à l’aide du calculateur de risque de CMH, qui doit guider la décision de traitement par DAI [1]. Les jeunes patients présentant une hypertrophie marquée, des tachycardies ventriculaires non continues décrites précédemment, une syncope inexpliquée, des antécédents familiaux positifs, une oreillette gauche de grande taille et une obstruction de l’OVG sont exposés à un risque élevé.

Les directives américaines classent les facteurs de risque en facteurs principaux et en facteurs modificateurs et secondaires [13]. Les principaux facteurs sont une mort cardiaque subite d’un membre de la famille au premier degré, une hypertrophie marquée et une syncope inexpliquée au cours des six derniers mois. Si l’un de ces critères est rempli, il existe une indication de classe IIa pour l’implantation d’un DAI. En l’absence des facteurs principaux, au moins deux facteurs secondaires doivent être présents pour recommander l’implantation d’un DAI à titre de prévention primaire. Il y a toujours des patients qui n’entrent pas dans une catégorie claire, auquel cas des facteurs modificateurs peuvent être utilisés pour aider à la prise de décision (Fig. 3). La principale différence entre les directives de traitement européennes et américaines réside dans le fait que les Européens utilisent des chiffres en continu, alors que les Américains classent les facteurs par catégorie. En outre, il faut certainement tenir compte du fait qu’en cas d’obstruction sévère de l’OVG, le traitement de choix est une thérapie de réduction du septum et non l’implantation d’un DAI. Il est recommandé, surtout dans les cas peu clairs, d’évaluer les patients dans un centre de compétence pour l’HCM.

Si l’implantation d’un DAI est indiquée, le choix du dispositif doit être fait avec soin et adapté au patient. En cas de maladie de stockage ou de cardiomyopathie infiltrante, il existe un risque de blocage AV de degré supérieur, raison pour laquelle il convient d’implanter un système transveineux avec un mode de stimulation et de défibrillation. Dans de tels cas, un DAI sous-cutané n’est pas envisageable. En revanche, s’il existe déjà une fraction d’éjection limitée avec dyssynchronie, un traitement de resynchronisation peut être envisagé.

Afin de limiter le risque d’arythmie maligne, des restrictions sportives sont imposées aux patients atteints de CMH manifeste. Tout le monde s’accorde à dire que les activités sportives de niveau compétition ne sont pas recommandées. De même, il faut éviter les activités physiques intenses qui s’accompagnent d’un tonus sympathique élevé (les activités dites “high-sprint/high-burst” comme le football, le hockey sur glace, le tennis, etc.)

Résumé

Les grandes avancées de ces dernières années dans le domaine de la recherche génétique nous permettent aujourd’hui de mieux comprendre la cardiomyopathie hypertrophique et d’utiliser les tests génétiques de manière ciblée dans la prise en charge des patients. Ils sont particulièrement utiles pour les considérations de diagnostic différentiel ainsi que pour le dépistage familial. Les données actuelles ne suffisent pas à répondre aux questions élémentaires : quel est le risque pour le porteur du gène sans hypertrophie ventriculaire gauche cliniquement manifeste ? Dans quelle mesure les restrictions sportives doivent-elles être drastiques ? Ainsi, le pilier le plus important dans la prise en charge des patients atteints de CMH reste la stratification du risque de SCD, qui repose sur une anamnèse et un examen précis incluant une imagerie multi-modalités. Le fait que les directives américaines et européennes ne donnent pas toujours des recommandations uniformes permet de réaliser qu’il existe une grande zone d’ombre, qui nécessite l’expérience d’un spécialiste et où chaque décision thérapeutique doit être adaptée au patient.

Messages Take-Home

La CMH est la cardiomyopathie héréditaire la plus fréquente et est diagnostiquée à partir d’une épaisseur de paroi de 15 mm, tant que d’autres maladies susceptibles d’entraîner une hypertrophie ventriculaire gauche ont été exclues.
Une évaluation et un diagnostic complets comprennent une anamnèse (familiale) précise, un ECG, un examen de laboratoire, un examen HOLTER, une ergométrie, une échocardiographie et, si possible, une IRM cardiaque.
Le dépistage génétique est utile pour confirmer/exclure le diagnostic ou pour le distinguer de ce que l’on appelle les phénocopies, et il est également très important pour le dépistage familial.
Les patients génotypiquement positifs/phénotypiquement négatifs constituent un groupe à part et les données sur leur prise en charge sont limitées.
Le pilier le plus important de la prise en charge est l’évaluation du risque de mort subite d’origine cardiaque et l’indication de l’implantation d’un DAI à titre de prévention primaire.

Littérature :

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