Les kératoses actiniques (KA) sont des lésions prémalignes très répandues dans la population à peau claire. Aux États-Unis, la cryothérapie est généralement utilisée pour s’attaquer aux lésions individuelles. Il existe également d’autres méthodes d’ablation locale. Pour beaucoup, les taux de récurrence sont élevés et il y a peut-être un risque de cicatrisation.
Contexte
Les traitements qui ciblent des champs entiers de peau endommagée par le soleil sont possibles avec, par exemple, l’imiquimod, le fluorouracile, le diclofénac et la thérapie photodynamique. Les inconvénients de ces traitements topiques auto-applicables sont une longue durée de traitement et des réactions locales persistantes qui ont un impact négatif sur l’adhérence. Des études précliniques montrent que le mébutate d’ingénol peut y remédier. Il déclenche une mort cellulaire rapide et directe et provoque des réponses immunitaires, médiées par une activation spécifique de la protéine kinase C delta. Les présentes études visent à évaluer l’efficacité et la sécurité du gel de mébutate d’ingénol.
Objectif de l’étude
Étudier l’efficacité et la sécurité du mébutate d’ingénol par rapport à un placebo.
Critères d’inclusion
- Être âgé d’au moins 18 ans
- Quatre à huit kératoses actiniques cliniquement typiques, visibles et discrètes sur un champ continu de 25 cm2 sur le visage, le scalp, le tronc ou les extrémités.
- Les femmes en âge de procréer devaient utiliser des contraceptifs efficaces.
- Critères d’exclusion
- La zone cible du traitement est située à proximité (5 cm) d’une plaie incomplètement cicatrisée, ou à proximité (10 cm) d’un probable carcinome basocellulaire ou épidermoïde.
- Traitement antérieur par gel de mébutate d’ingénol
- La zone cible du traitement comprend les lésions hypertrophiques et hyperkératosiques, le cornu cutaneum ou les lésions qui n’ont pas répondu à une cryothérapie précédente répétée.
- Prise récente de médicaments ou utilisation d’autres traitements susceptibles d’influencer l’évaluation de la zone cible, par ex. médicaments topiques, cytotoxiques ou immunosuppresseurs, bronzage artificiel, agents immunomodulateurs, photothérapie avec UVB, rétinoïdes oraux.
Conception de l’étude
Quatre études multicentriques, randomisées, en groupes parallèles, en double aveugle, contrôlées par un véhicule.
Groupes d’étude
- Pannel avec AK sur le visage ou le scalp : traitement auto-appliqué 1x/d pendant trois jours consécutifs avec du mébutate d’ingénol (0,015%) en gel ou du véhicule en gel (placebo) sur une surface de peau contiguë de 25 cm2. Au total, 547 patients y ont participé. 277 ont été randomisés dans le groupe ingenolmebutate, 270 dans le groupe placebo.
- Pannel avec AK sur le tronc ou les extrémités : traitement auto-administré 1×/d pendant deux jours consécutifs avec du mébutate d’ingénol (0,05%) en gel ou en gel véhicule (placebo) sur une surface de peau contiguë de 25 cm2. Au total, 458 patients y ont participé. 226 ont été randomisés dans le groupe ingenolmebutate, 232 dans le groupe placebo.
Méthodes de mesure
- Vérification de la sécurité aux jours 3 (groupe tronc/extrémités), 4 (groupe visage, scalp), 8, 15, 29 et 57.
- Test d’efficacité au début et au jour 57.
- Dans les deux études portant sur les lésions du visage et du scalp, et dans l’une des deux études portant sur les lésions du tronc et des extrémités, les patients présentant une clairance complète ont été suivis pendant 12 mois supplémentaires afin de déterminer la durée de la réponse et les éventuels effets secondaires.
- Le critère d’efficacité principal était la clairance complète de toutes les kératoses actiniques cliniquement visibles dans la zone cible du traitement au jour 57.
- Le critère d’efficacité secondaire était la clairance partielle, définie comme une réduction de ≥75% des kératoses actiniques cliniquement visibles dans la zone cible du traitement au jour 57.
- Un critère d’efficacité secondaire supplémentaire était le pourcentage de variation de toutes les kératoses actiniques depuis le début de l’étude.
- Les critères de sécurité comprenaient les effets secondaires, les réactions locales (évaluées à l’aide d’une échelle objective prédéfinie), la pigmentation et la cicatrisation dans la zone de traitement.
Résultats
- Tous les patients se sont identifiés comme blancs, la majorité d’entre eux ayant un type de peau Fitzpatrick I ou II. Les groupes de traitement et de placebo ne différaient pas significativement en termes de localisation géographique, d’âge, de sexe, de type de peau, de nombre de lésions, de présence/absence d’un cancer de la peau antérieur ou d’utilisation/non utilisation d’autres thérapies.
- L’âge moyen était de 65,1 ans.
- Environ la moitié (44,4-53,5%) des patients de tous les groupes d’étude avaient des antécédents de cancer de la peau.
- Plus de 75% avaient déjà été traités par cryothérapie, un nombre plus faible par imiquimod ou fluorouracil topique.
- Pannel avec AK sur le visage ou le scalp : trois patients ont arrêté le traitement par mébutate d’ingénol, un a eu des effets secondaires (brûlure, douleur oculaire, œdème périorbitaire). 269 des 274 patients restants ont suivi le régime de dose de 3 jours. Huit patients ont interrompu le traitement par placebo. Tous les autres ont suivi le régime de dosage de 3 jours.
– Efficacité : 42,2% des patients du groupe ingenolmebutate ont connu une clairance complète des kératoses actiniques dans la zone de traitement au jour 57, contre 3,7% dans le groupe placebo (p<0,001). Les valeurs de clairance partielle étaient respectivement de 63,9% et 63,9%. 7,4% (p<0,001). Depuis le début du traitement, l’ingenolmebutate a permis d’obtenir une réduction médiane de 83% et de 0% atteint. Parmi les 108 patients qui ont continué à être suivis, 87,2% en moyenne de toutes les lésions ont continué à être guéries après 12 mois.
– Sécurité : la réponse cutanée locale moyenne et maximale résumée a été de 9,1±4,1 chez les patients traités par l’ingénolmebutate, contre 1,8±1,6 dans le groupe placebo. Plus des deux tiers (69,7%) des patients traités par le mébutate d’ingénol ont eu une réponse cutanée locale ≥3 pour l’érythème, contre seulement 2,2% dans le groupe placebo. Une minorité dans le premier groupe avait un score ≥3 pour la desquamation, la desquamation, la croûte, l’enflure, la vésiculation ou la pustulation, l’érosion ou l’ulcération. Il y a eu un changement minime dans la pigmentation et des cicatrices minimes dans les deux groupes d’étude. Les effets secondaires les plus fréquents de l’ingenolmebutate ont été la douleur (13,9%), le prurit (8,0%) et l’irritation (1,8%) au site de traitement. Aucun effet indésirable grave n’a été observé en lien avec le traitement.Pannel avec AK sur le tronc ou les membres : Six patients ont arrêté le traitement par mébutate d’ingénol, deux ont eu des effets indésirables (fractures cervicales et exacerbation de la sténose spondylo, toutes deux considérées comme non associées au traitement). 222 des 225 patients restants ont suivi le régime de dose de 2 jours. Cinq patients ont interrompu le traitement par placebo. Tous les autres ont suivi le régime de dosage de 2 jours.
- Pannel avec AK sur le tronc ou les membres : six patients ont interrompu le traitement par mébutate d’ingénol, deux ont eu des effets secondaires (fractures cervicales et exacerbation de la sténose spondylo, toutes deux considérées comme non associées au traitement). 222 des 225 patients restants ont suivi le régime de dose de 2 jours. Cinq patients ont interrompu le traitement par placebo. Tous les autres ont suivi le régime de dosage de 2 jours.
– Efficacité : 34,1% des patients du groupe ingenolmebutate ont connu une clairance complète des kératoses actiniques dans la zone de traitement au jour 57, contre 4,7% dans le groupe placebo (p<0,001). Les valeurs de clairance partielle étaient respectivement de 49,1% et 49,5%. 6,9% (p<0,001). Depuis le début du traitement, l’ingenolmebutate a permis une réduction médiane de 75%, respectivement de 0% atteint. Chez les 38 patients qui ont continué à être suivis, 85,1% en moyenne de toutes les lésions ont continué à être guéries après 12 mois.
– Sécurité : la réponse cutanée locale moyenne et maximale résumée était de 6,8±3,5 chez les patients traités par l’ingenolmebutate, contre 1,6±1,5 dans le groupe placebo. La majorité des patients traités par le mébutate d’ingénol ont présenté une réponse cutanée locale ≥2 pour l’érythème, la desquamation et la desquamation, et ≥1 pour les croûtes et les gonflements. Des vésiculations ou des pustulations, quelle que soit leur intensité, sont survenues chez 43,6% des patients ayant reçu du mébutate d’ingénol, et des érosions ou des ulcérations chez 25,8% d’entre eux. Il y a eu un changement minime dans la pigmentation et des cicatrices minimes dans les deux groupes d’étude. Les effets secondaires les plus fréquents de l’ingenolmebutate ont été le prurit (8,4%), l’irritation (3,6%) et la douleur (2,2%) au site de traitement. Aucun effet secondaire grave n’a été observé en relation avec le traitement.
Discussion et conclusion
Un traitement topique de la kératose actinique est efficace s’il est efficace, sûr et agréable à utiliser. Les études disponibles ont permis de démontrer l’efficacité du mébutate d’ingénol à la concentration de 0,015% pendant trois jours consécutifs pour le visage et le scalp, et à la concentration de 0,05% pendant deux jours consécutifs pour le tronc ou les extrémités.
Depuis des années, d’autres méthodes telles que le diclofénac, l’imiquimod, le fluorouracile ou la cryothérapie sont connues et utilisées avec succès. Le mébutate d’ingénol présente le grand avantage d’une efficacité égale pour une durée de traitement très courte (2 ou 3 jours). D’une part, cela conduit à des résolutions relativement rapides des réactions locales. Sur le visage et le scalp, l’expression maximale de ces réactions a été observée après quatre jours, avec une régression rapide jusqu’au 15e jour. D’autre part, la courte durée du traitement se traduit par une adhérence très élevée, comparée aux autres traitements topiques qui durent parfois de un à quatre mois.
Les limites de l’étude étaient tout d’abord le fait que les réactions locales ne permettaient pas de maintenir totalement l’aveugle. Deuxièmement, le traitement s’est limité à une surface cible de 25 cm2. Troisièmement, la répétition du traitement et les thérapies d’appoint ont également été limitées. Les études futures devraient examiner les avantages d’un traitement plus étendu et combiné ou multiple sur les mêmes sites.
Source : Lebwohl M, et al : Ingenol Mebutate Gel for Actinic Keratosis. N Engl J Med 2012 ; 366 : 1010-1019.
DERMATOLOGIE PRATIQUE 2013 ; (23)6 : 28-29
