Le diabète est associé à un risque cardiovasculaire accru, ce qui doit être pris en compte sur le plan thérapeutique. En 2015, l’étude EMPA-REG OUTCOME a démontré les effets cardiovasculaires positifs de l’empagliflozine, un inhibiteur du SGLT-2. Les résultats de la plus grande étude cardiovasculaire menée à ce jour dans ce domaine sont désormais disponibles : DECLARE-TIMI 58 a évalué la sécurité et l’efficacité de la dapagliflozine.
On estime que 451 millions de personnes dans le monde souffrent de diabète. D’ici 2045, ce chiffre devrait atteindre environ 690 millions [1]. Cette tendance s’applique également à la Suisse, dont la prévalence du diabète se situe dans la moyenne mondiale (figure 1). Les patients diabétiques présentent un risque accru d’issue défavorable en termes de maladies cardiovasculaires artérioscléreuses, d’insuffisance cardiaque et de maladies rénales. C’est pourquoi les mesures thérapeutiques ne doivent pas seulement viser le diabète, mais aussi réduire le risque cardiovasculaire. Dans ce contexte, les inhibiteurs de SGLT-2 se sont révélés être une nouvelle classe de substances antidiabétiques prometteuses.
La plus grande étude de résultats sur les inhibiteurs de SGLT-2 à ce jour
Après EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin, Boehringer Ingelheim) [2] et CANVAS/CANVAS-R (Canagliflozin, Janssen) [3], voici les résultats de la plus grande étude menée à ce jour dans le domaine des inhibiteurs du SGLT-2 : DECLARE-TIMI 58 (“Dapagliflozin Effect on Cardiocasvular Events – Thrombolysis in Myocardial Infarction 58”) est une étude de phase III randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, menée sur 882 sites dans 33 pays [4]. L’objectif de cette étude, financée par AstraZeneca, était de démontrer l’innocuité et l’efficacité de la dapagliflozine.
L’étude a porté sur 17 160 patients atteints de diabète de type 2 et présentant un profil de risque cardiovasculaire. Parmi eux, près de 10 200 ne souffraient pas encore d’une maladie cardiovasculaire. Les participants à l’étude ont reçu 10 mg de dapagliflozine par jour contre un placebo en plus du traitement standard, et ce pendant une période d’observation de 4,2 ans.
Le critère principal de sécurité était les événements cardiaques majeurs (MACE), définis comme un décès d’origine cardiaque, un infarctus du myocarde ou un accident ischémique. Les critères d’efficacité primaires étaient le MACE, le décès d’origine cardiaque et l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Les critères secondaires d’efficacité définis étaient le décès de toute cause et les événements rénaux (baisse du DFGe de ≥40% à <60 ml/min par 1,73 m2 de surface corporelle ; maladie rénale en phase terminale nouvellement apparue ; décès d’origine rénale ou cardiovasculaire).
Effets positifs en cas d’insuffisance cardiaque et de maladies rénales
La dapagliflozine s’est révélée non inférieure au critère primaire de sécurité (MACE) par rapport au groupe témoin placebo. La réduction de la MACE n’était pas significative, bien qu’une faible tendance ait été observée dans la population de patients souffrant d’une maladie cardiovasculaire. Cependant, le traitement par la dapagliflozine a permis de réduire significativement les cas de décès d’origine cardiovasculaire et d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque par rapport au groupe placebo. DECLARE-TIMI 58 confirme ainsi les résultats de EMPA-REG OUTCOME. Toutefois, cette dernière étude a fait sensation en 2015 en montrant un effet positif de l’empagliflozine sur la mortalité totale.
Stephen Wiviott, MD, codirecteur de l’étude et travaillant au Brigham and Women’s Hospital et à la Harvard Medical School, a toutefois souligné que la population de patients de DECLARE-TIMI 58 était différente de celle des études précédentes dans ce domaine. D’une part, EMPA-REG OUTCOME et CANVAS/CANVAS-R ont étudié moins de patients avec un suivi plus court (respectivement 7000 et 10’000 pendant trois ans et 188 semaines). D’autre part, DECLARE-TIMI comprend 58 patients majoritairement “en bonne santé”, sans maladie cardiovasculaire préexistante. Pour cette population, il manquait jusqu’à présent des données d’études correspondantes qui auraient confirmé l’efficacité des inhibiteurs de SGLT-2.
Selon les résultats des études, la dapagliflozine est également efficace en cas de maladie rénale. Alors que cela était supposé pour la canagliflozine dans CANVAS/CANVAS-R, les participants à l’étude DECLARE-TIMI 58 ont montré des taux de progression de la maladie rénale plus faibles, indépendamment de la présence d’une maladie cardiovasculaire artérioscléreuse, d’une insuffisance cardiaque ou d’une maladie rénale chronique au moment de l’inclusion dans l’étude (tableau 1).
Qu’en est-il des effets secondaires ?
Plusieurs études portant sur les inhibiteurs du SGLT-2 ont parfois fait état d’un risque accru d’amputation, d’acidocétose diabétique, d’accident vasculaire cérébral ou de fractures osseuses, bien qu’il n’existe parfois pas de données fiables à ce sujet [2,3,5,6].
Bien que des cas de cancer de la vessie aient été observés dans des études antérieures de moindre envergure sur la dapagliflozine, des taux inférieurs ont été constatés dans le cadre de DECLARE-TIMI 58. En revanche, l’acidocétose diabétique a été plus fréquente après l’utilisation de la dapagliflozine par rapport au groupe témoin placebo. Les taux d’infections génitales étaient également plus élevés. Aucune différence n’a été observée par rapport au traitement placebo en ce qui concerne la gangrène de Fournier.
Dans l’ensemble, comme dans les études sur l’empagliflozine et la canagliflozine, les effets sur la prévention de l’insuffisance cardiaque et sur les résultats des maladies rénales ont été plus importants que ceux sur la fréquence des événements cardiovasculaires liés à l’artériosclérose. Cette constatation correspond au mécanisme d’action des inhibiteurs de SGLT-2.
Source : Sessions scientifiques de l’American Heart Association (AHA), 10-12 novembre 2018, Chicago (États-Unis)
Littérature :
- Cho NH, et al. : IDF Diabetes Atlas : Global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045. Diabetes Res Clin Pract 2018 ; 138 : 271-281.
- Zinman B, et al : Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015 ; 373 (22) : 2117-2128.
- Neal B, et al : Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017 ; 377(7) : 644-657.
- Wiviott SD, et al : Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2018 ; doi : 10.1056/NEJMoa1812389 [Epub ahead of print].
- Garg SK, et al : Strategy for Mitigating DKA Risk in Patients with Type 1 Diabetes on Adjunctive Treatment with SGLT Inhibitors : A STICH Protocol. Diabetes Technol Ther 2018 ; 20(9) : 571-575.
- Imparialos KP, et al : Stroke paradox with SGLT-2 inhibitors : a play of chance or a viscosity-mediated reality ? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017 ; 88(3) : 249-253.
CARDOVASC 2018 ; 17(6) : 34-35 (publié le 28.11.18, ahead of print)
