Pour la 16e fois, le traditionnel symposium sur l’état de l’art de la Société suisse de la sclérose en plaques s’est tenu à Lucerne en janvier 2014. Cette fois, le thème de la sclérose en plaques progressive était au centre des exposés des spécialistes nationaux et internationaux de la SEP. Il s’est avéré que de nombreuses questions restaient en suspens concernant cette forme de maladie. Il manque notamment un bon modèle animal qui permettrait d’éclairer davantage la situation.
Patricia Monin, directrice de la Société suisse de la sclérose en plaques, a souligné dans ses paroles de bienvenue la grande importance de la sclérose en plaques (SEP) progressive : “Beaucoup des questions qui nous parviennent chaque jour sont liées à cette forme de maladie. Les personnes atteintes sont désespérées et nous demandent s’il existe un quelconque espoir pour elles et s’il y aura une option de traitement pour elles à l’avenir”. Elle a donc encouragé les chercheurs présents à concentrer leurs travaux sur ce domaine dans les années à venir. La Société suisse de la sclérose en plaques soutient plusieurs projets à l’échelle nationale qui traitent également de la sclérose en plaques progressive.
Pas de bon modèle animal
La première intervenante du symposium, le professeur Christine Stadelmann-Nessler, pathologiste à Göttingen, a expliqué pourquoi les recherches sur la SEP progressive sont si difficiles : “Nous savons que la phase progressive de la SEP est pathologiquement caractérisée par la prédominance de lésions inactives ou chroniquement actives, par une démyélinisation corticale étendue, par une perte progressive d’axones et par un dysfonctionnement neuronal. Récemment, il a également été fait état d’une infiltration lymphocytaire méningée importante associée à cette phase de la maladie”. Malgré tout, les connaissances sur la pathogenèse de la SEP progressive restent limitées. “Malheureusement, il n’existe pas de modèle animal approprié qui serait vraiment bien adapté à l’étude de la démyélinisation chronique, qu’il s’agisse de la substance blanche ou grise”, a-t-elle fait remarquer. Les efforts se sont récemment concentrés sur le modèle de démyélinisation toxique [1]. “En utilisant ce modèle, nous voulons étudier l’effet d’une démyélinisation prolongée ou récurrente sur la fonction axonale”, a expliqué le professeur Stadelmann-Nessler. Des modèles génétiques – des souris ayant subi une délétion ciblée de gènes de myéline pertinents – pourraient également fournir des informations importantes à l’avenir.
De nouveaux progrès dans les techniques d’imagerie
L’IRM est une technique bien établie pour le diagnostic et le suivi de la SEP en raison de sa très grande sensibilité aux changements liés à cette maladie. “Cependant, les paramètres IRM ne permettent pas d’expliquer de manière satisfaisante le statut clinique et la progression du handicap des patients atteints de SEP établie”, a déclaré l’intervenante suivante, le Dr Maria A. Rocca, Milan. Cela a conduit à une utilisation accrue des technologies basées sur la résonance magnétique afin de mieux évaluer la charge de morbidité des patients à différents stades de la maladie. “L’utilisation de ces techniques a permis de graduer les lésions pathologiques hétérogènes de la SEP in vivo, et ce non seulement pour les lésions focales, mais aussi pour la substance blanche et grise d’apparence normale”, a expliqué le Dr Rocca. Depuis peu, d’autres aspects de la pathologie de la SEP sont également devenus quantifiables, notamment l’infiltration des macrophages et les dépôts de fer pathologiques. “En outre, les données d’IRM fonctionnelle ont fourni des informations importantes sur la réorganisation corticale et son rôle potentiellement important dans la limitation des conséquences cliniques des lésions structurelles”, a poursuivi l’oratrice. La disponibilité croissante de scanners à champ magnétique ultra-élevé (7 teslas ou plus, au lieu de 1,5 teslas) permet d’obtenir des informations importantes sur la pathogenèse de la SEP. Les avantages de cette technique incluent une meilleure visualisation des lésions de la substance blanche et de leurs caractéristiques morphologiques, une amélioration de la capacité à visualiser et à localiser les lésions de la substance grise et la quantification de certains métabolites qui pourraient jouer un rôle dans la dégénérescence axonale [2]. “Tous ces progrès nous aident à améliorer constamment notre compréhension de la sclérose en plaques, y compris les facteurs associés à la progression”, a conclu le Dr Rocca.
La tomographie par cohérence optique pour détecter objectivement la progression ?
L’œil est une “fenêtre” unique et directe sur le cerveau, la rétine étant le seul moyen de voir directement les neurones et les axones. La technique de la tomographie par cohérence optique (OCT) permet d’évaluer les différentes couches de la rétine. Axel Petzold, Amsterdam, a déclaré : “Nous utilisons cette technique pour mesurer l’épaisseur des différentes couches de la rétine. Il y a donc trois possibilités : Soit une couche est normale, soit elle est trop épaisse, soit elle est trop fine”. La précision de la méthode s’est avérée exceptionnellement élevée [3]. “L’OCT représente la technique la plus précise que j’ai rencontrée au cours de ma carrière scientifique”, a souligné l’orateur.
L’utilisation de l’OCT a notamment permis de constater l’augmentation du volume de la macula sous traitement par fingolimod [4]. Gelfand et al. ont trouvé un œdème maculaire microkystique (MMO) par OCT chez 15 des 318 (4,7%) patients atteints de SEP, alors qu’aucune modification n’a été détectée chez 52 témoins sains [5]. Le MMO concernait principalement la couche granulaire interne (INL, “inner nuclear layer”) de la rétine. Les patients atteints de SEP avec MMO étaient plus handicapés (EDSS médian de 4) que les patients sans MMO (EDSS médian de 2) (p=0,0002). De plus, les patients atteints de MMO présentaient un score MSSS (“Multiple Sclerosis Severity Score”) plus élevé, une mesure de la progression de la maladie. Enfin, les modifications de la rétine étaient plus fréquentes dans les yeux présentant une névrite optique antérieure (50 vs. 27%). “Mais ce sont les résultats des travaux de Saidha et al. qui me semblent les plus importants”, a poursuivi le Dr Petzold. “Ce groupe a pu montrer par OCT qu’il existe un lien entre l’augmentation de l’épaisseur des LIN et l’activité de la maladie” [6]. Si ces résultats sont confirmés, l’épaisseur des LIN pourrait être utilisée comme un prédicteur utile de la progression de la maladie. Il faut toutefois se rappeler que l’œdème maculaire microkystique n’est pas spécifique à la SEP et qu’il peut survenir dans le cadre d’un certain nombre d’autres maladies.
Ces dernières années, plusieurs travaux ont également cherché à savoir si les modifications rétiniennes détectées par OCT différaient selon les sous-types de SEP. Les résultats de ces enquêtes ont été en grande partie négatifs. Seuls deux travaux récents ont montré que les modifications rétiniennes étaient plus marquées dans les formes progressives de SEP ou dans les stades plus avancés de la maladie [7, 8]. De plus, il a été possible d’établir un lien entre une névrite optique antérieure et la sévérité des altérations. Gelfand et al. ont constaté que la perte d’axones rétiniens commence tôt dans l’évolution de la SEP [8]. Un travail qui vient d’être publié en ligne conclut que les couches les plus internes de la rétine (couche de fibres nerveuses et couche de cellules ganglionnaires) sont mieux préservées dans le cas d’une SEP primaire progressive et bénigne par rapport à une SEP-RR [9]. Les auteurs interprètent cette observation comme une sensibilité potentiellement limitée de la rétine à la neurodégénérescence et soulignent que cela pourrait être important pour les futures études sur la neurodégénérescence chez les patients atteints de SEP primaire progressive.
Unir ses forces pour la recherche
Soulignant également l’importance de la forme progressive de la maladie, le professeur Alan Thompson, Londres, a déclaré dans l’introduction de son exposé : “Dans le domaine de la sclérose en plaques, peu de défis ont un impact aussi énorme sur les patients que la progression”. Il est d’autant plus surprenant que, jusqu’à récemment, cette forme de SEP suscitait plutôt peu d’intérêt scientifique et clinique. “Bien qu’il y ait eu quelques développements importants dans notre compréhension de la pathologie de la progression, de nombreuses questions fondamentales restent sans réponse”. C’est pourquoi il est important de se tourner à l’avenir moins vers l’immunosuppression, par exemple, et davantage vers le domaine de la neuroprotection et des mécanismes de réparation. “Mais cela signifie également que nous avons besoin de nouveaux modèles d’études innovants pour atteindre notre objectif en moins de temps et avec un nombre de patients plus faible”, a fait remarquer le professeur Thompson. Dans ce contexte, le “Multiple Sclerosis Outcome Assessments Consortium” (MSOAC) a récemment été créé [10]. L’objectif de cette organisation est de faire progresser la recherche sur les nouvelles thérapies en développant de nouveaux moyens d’enregistrer les effets des traitements dans les essais cliniques. Enfin, le professeur Thompson a également évoqué la création de la Task Force internationale “Progressive MS Alliance” (www.endprogressivems.org). Cette alliance de plusieurs organisations, dont la Fédération internationale de la sclérose en plaques et plusieurs associations nationales de la SEP, s’efforce de mettre en réseau les ressources et les experts du monde entier afin de développer de nouvelles solutions pour lutter contre la SEP progressive. L’identification de modèles expérimentaux et de mécanismes pathologiques est également l’une des principales priorités.
Source : 16th State of the Art Symposium, Société suisse de la sclérose en plaques, 11 janvier 2014, Lucerne
Littérature :
- Skripuletz T, et al : La démyélinisation corticale est proéminente dans le modèle de cuprizone murin et est dépendante du stress. Am J Pathol 2008 ; 172 : 1053-1061.
- Filippi M, et al : Ultra-high-field MR imaging in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014 ; 85 : 60-66.
- Balk LJ, Petzold A : Influence de la fonction de suivi basée sur le suivi oculaire sur l’épaisseur de la couche de fibres du nerf rétinien en utilisant la tomographie par cohérence optique à quatre domaines. Invest Ophthalmol Vis Sci 2013 ; 54 : 3045.
- Nolan R, et al : Le traitement par le fingolimod dans la sclérose en plaques entraîne une augmentation du volume maculaire. Neurology 2013 ; 80 : 139-144.
- Gelfand JM, et al : L’œdème maculaire microkystique dans la sclérose en plaques est associé à la sévérité de la maladie. Brain 2012 ; 135 : 1786-1793.
- Saidha S, et al : Microcystic macular oedema, thickness of the inner nuclear layer of the retina, and disease characteristics in multiple sclerosis : a retrospective study. Lancet Neurol 2012 ; 11 : 963-972.
- Oberwahrenbrock T, et al : Dommages rétiniens dans les sous-types de sclérose en plaques mesurés par tomographie par cohérence optique à haute résolution. Mult Scler Int 2012 ; 2012 : 530305.
- Gelfand JM, et al : La perte axonale rétinienne commence tôt dans l’évolution de la sclérose en plaques et est similaire entre les phénotypes progressifs. PLoS One 2012 ; 7 : e36847.
- Balk L, et al : Hétérogénéité de l’évolution de la maladie et OCT dans la sclérose en plaques. Mult Scler 2014 Jan 8. [Epub ahead of print].
- Rudick RA, et al : Multiple Sclerosis Outcome Assessments Consortium : Genesis and initial project plan. Mult Scler 2014 ; 20 : 12-17.
InFo Neurologie & Psychiatrie 2014, 12(2) : 32-35
