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  • Cardio-oncologie

Les défis des nouvelles thérapies contre le cancer

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  • 12 minutes de lecture

Des thérapies innovantes ont amélioré le pronostic de nombreuses maladies oncologiques. Les complications cardiovasculaires liées à la maladie et au traitement constituent une limite importante au pronostic individuel. Même des événements rares peuvent avoir de graves conséquences.

Des traitements innovants ont considérablement amélioré le pronostic de nombreuses maladies oncologiques au cours des dernières années. Les complications cardiovasculaires liées à la maladie et au traitement constituent une limite importante au pronostic individuel après un traitement anticancéreux réussi. Malgré des effets cardiotoxiques parfois connus de longue date des thérapies oncologiques, il existe peu de données sur la stratification des risques et les traitements spécifiques. C’est le cas des thérapies systémiques classiques (par exemple les anthracyclines, les taxanes ou les immunomodulateurs), mais surtout des thérapies plus récentes (par exemple les inhibiteurs de points de contrôle ou les inhibiteurs de protéasome). En prenant l’exemple des inhibiteurs de BRAF/MEK, nous allons maintenant aborder les défis thérapeutiques du point de vue de la cardio-oncologie.

Exemple de mélanome malin

Le mélanome malin est fréquemment diagnostiqué chez les hommes et les femmes et, par exemple, en Suisse, sur la base du rapport 2017 de la Ligue contre le cancer, il est la quatrième manifestation la plus fréquente d’un nouveau cancer. Les mutations dans les oncogènes sont souvent impliquées de manière causale dans le développement de mélanomes malins. Les mutations BRAF sont présentes dans environ la moitié des mélanomes non résécables ou métastatiques. Jusqu’à récemment, les patients concernés avaient peu d’options de traitement, avec des taux de réponse inférieurs à 20%. Selon la ligne directrice de 2016, un traitement par un inhibiteur de BRAF/MEK est donc recommandé [1].

BRAF est une sérine/thréonine kinase cytoplasmique qui joue un rôle régulateur dans la régulation de la croissance cellulaire dans le cadre de la voie de signalisation Ras-Raf-MEK1-ERK1/2. La mutation de loin la plus fréquente concerne le codon 600. 90% des mutations modifient la valine en acide glutamique (V600E) [2] avec pour résultat une activation incontrôlée. Cela a conduit au développement d’inhibiteurs spécifiques : le vémurafénib et le dabrafénib, ainsi que les inhibiteurs de la kinase MEK en aval : le tramétinib et le cobimétinib. L’association de produits des deux groupes de substances a montré dans les études cliniques un bénéfice supplémentaire considérable en termes de survie sans progression et de survie globale [3]. Par exemple, chez les patients atteints de mélanome métastatique non traité et porteurs d’une mutation V600E ou V600K du gène BRAF, le vémurafénib en monothérapie a permis d’obtenir une survie sans progression médiane de 7,3 mois, contre 11,4 mois dans le groupe traité par l’association dabrafénib-tramétinib [4]. Les inhibiteurs de la MEK seuls, comme cela a été démontré pour le tramétinib, ont déjà permis d’améliorer la survie sans progression médiane en tant que critère d’évaluation primaire à 4,8 mois contre 1,5 mois auparavant, par rapport à la chimiothérapie conventionnelle. La figure 1 donne un aperçu simplifié des inhibiteurs.

 

 

Un certain nombre d’effets adverses des inhibiteurs de BRAF et de MEK ont été mis en évidence. Le vémurafénib a surtout montré des arthralgies, des éruptions cutanées, de la fatigue, de l’alopécie, de la photosensibilité, des nausées, des kératoacanthomes ou des carcinomes épidermoïdes dans l’étude de phase III BRIM-3 [5]. Le dabrafenib a présenté des manifestations cutanées comparables à celles rapportées avec le vémurafenib, la fièvre étant considérée comme une complication plus fréquente chez les patients traités par dabrafenib [6].

Données cliniques sur les effets secondaires cardiaques

D’un point de vue clinique, la fonction cardiaque, représentée par la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG), d’une part, et les nouveaux troubles du rythme potentiellement malins (tachycardies ventriculaires, fibrillation ventriculaire), d’autre part, sont importants pour le pronostic individuel. Dans les études cliniques, l’allongement de l’intervalle QT est considéré comme un indicateur de l’apparition potentielle de troubles du rythme malins.

Une réduction de la FEVG dans le traitement combiné (dabrafenib et trametinib) a été observée chez 8% des patients et a entraîné l’arrêt de l’étude chez 3% des patients. La moitié des patients concernés (environ 4%) ont subi une réduction de la FEVG de degré supérieur. Aucune diminution de la FEVG n’a été observée dans le groupe traité par le vémurafénib en monothérapie. Les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque préexistante correspondant à la NYHA II ou plus ont toutefois été exclus de l’étude, de sorte que les données ne peuvent pas être extrapolées à d’autres collectifs en général [4]. Les taux d’abandon de l’étude étaient comparables dans les deux groupes (12% contre 13%), de même que la toxicité globale.

Dans une étude comparable, une diminution de la FEVG a été observée chez 2% des patients du groupe traité par dabrafenib en monothérapie, tandis que 4% des patients du groupe traité par une association (dabrafenib et trametinib) ont présenté une réduction de la FEVG [7]. L’association du vémurafénib et du cobimétinib, un inhibiteur de la MEK, a également entraîné des taux accrus de limitation de la FEVG par rapport à la monothérapie (8% contre 3% dans chaque groupe) [8]. Comme dans le cas des thérapies combinées avec des inhibiteurs de BRAF décrites ci-dessus, le tramétinib en monothérapie a entraîné une détérioration de la FEVG dans une proportion comparable de 7%, 1% des patients ayant dû quitter l’étude en raison du développement d’une FEVG très réduite [9].

D’autres effets secondaires cardiaques ont été observés dans l’allongement de l’intervalle QT (par exemple dans l’étude de phase II BRIM-2). Cependant, il n’y a pas eu d’induction d’un épisode rythmique menaçant le pronostic vital [10]. Dans des cohortes plus importantes, des allongements pertinents de l’intervalle QT supérieurs à 480 ms ont été constatés chez 7% des patients, sans mise en évidence d’arythmie maligne. Dans 0,5% des cas, le traitement par vémurafénib a été interrompu en raison d’un allongement de l’intervalle QT [11]. Larkin et al. rapportent également, dans un large collectif (3222 patients), des QT allongés dans 10% des cas, supérieurs à 500 ms dans 2% des cas et deux patients présentant des arythmies significatives [12].

En résumé, les effets secondaires cardiaques avec restriction de la FEVG sont largement dus à l’ajout d’inhibiteurs de la MEK. L’ampleur des effets indésirables cardiaques est comparable dans le cadre d’un traitement par inhibiteur MEK seul et d’un traitement combiné avec des inhibiteurs de BRAF. D’autre part, c’est surtout le traitement combiné qui est supérieur en termes de résultats oncologiques, notamment en ce qui concerne la survie sans progression et l’apparition de tumeurs secondaires de la peau.

Outre la réduction de la FEVG et l’allongement de l’intervalle QT, des augmentations de la pression artérielle ont été décrites pour ces substances, avec une incidence de 15 à 25%. Contrairement à la limitation de la FEVG ou à l’apparition d’un allongement de l’intervalle QT, il est facile de déduire des mesures thérapeutiques en cas d’hypertension, avec des médicaments antihypertenseurs courants et des contrôles cliniques par mesure de la pression artérielle.

Que pouvons-nous apprendre des modèles précliniques ?

Les voies de signalisation moléculaire des protéines kinases activant les mitogènes (MAP kinases) dans les cardiomyocytes ont fait l’objet de nombreuses études au niveau cellulaire et dans des modèles animaux. Sur cette base, l’activation de la voie de signalisation Ras-Raf-MEK1-ERK1/2 dans les cardiomyocytes est associée à la médiation de l’hypertrophie cellulaire et de l’apoptose. Les membres de la cascade de signalisation interagissent avec un grand nombre d’autres kinases MAP, telles que la kinase C-Jun N-terminale (JNK), p38 et la “extracellular signal-regulated kinase 5” (ERK5) [13]. Classiquement, l’activation d’ERK1/2 est associée à des processus de croissance, tandis que les kinases MAP JNK et p38 sont plutôt activées dans le cadre de stimuli pathologiques. L’activation artificielle de la voie de signalisation MEK1-ERK1/2 est donc plutôt cardioprotectrice, tandis que l’activation d’autres kinases MAP comme p38 ou JNK entraîne plutôt des effets cardiaques adverses [14].

Des mutations dans la voie de signalisation ERK1/2, notamment de la phosphatase PTPN11 supérieure à ERK1/2 et de la protéine G K-RAS, sont associées de manière causale aux cardiopathies congénitales telles que les syndromes de Noonan et de LEOPARD. Sur le plan cardiaque, des troubles du rythme et des défauts septiques, mais surtout des cardiomyopathies hypertrophiques, ont été décrits dans ces syndromes.

L’inactivation de PTNP11 (mutation Y279C) chez la souris phénocopie le syndrome cardio-facio-cutané, y compris le développement d’une cardiomyopathie hypertrophique primaire, qui évolue vers une cardiomyopathie dilatée avec l’âge des animaux [15]. Dans le modèle murin, une cardiomyopathie hypertrophique a également pu être déclenchée par le knock-in Raf1-L613V, une mutation humaine du syndrome de Noonan [16]. En réponse à une augmentation de la charge volumique, les souris ont montré une augmentation de la formation de fibrose cardiaque interstitielle et périvasculaire, ainsi qu’une réduction significative de la survie globale. L’activité de la MEK et de l’ERK est plus fortement inductible dans le “knock-in” lors de la liaison avec le ligand ; en conséquence, le phénotype cardiaque décrit a pu être prévenu par un traitement avec un inhibiteur de la MEK.

En revanche, la suractivation artificielle avec surexpression cardiaque de MEK1 entraîne une hypertrophie cardiaque compensée sans, du moins dans le modèle animal, augmentation de la létalité. L’échocardiographie a même montré une amélioration de la FEVG avec une fonction diastolique limitée. ERK1/2 étaient hautement régulées dans le modèle transgénique MEK1 [17]. L’activation de la voie de signalisation Raf-1/MEK/ERK est également nécessaire pour l’hypertrophie cardiaque en cas d’augmentation de la pression [18]. Lors de processus de remodelage pathologique dans le cadre d’un infarctus du myocarde, l’activation de la voie de signalisation ERK a également entraîné une cardioprotection.

Dans l’ensemble, le tableau des bénéfices et des effets adverses des différentes kinases MAP est complexe, la plupart des travaux montrant un effet prononcé sur l’hypertrophie cardiaque. Les modifications consécutives (apoptose, fibrose, dysfonctionnement cardiaque) résultent d’une induction de stress supplémentaire ou d’une suractivation de certaines voies de signalisation (tableau 1).

 

 

Les observations cliniques de cardiotoxicité de l’inhibition de la MEK peuvent être en partie reproduites. Une intervention sélective dans la voie de signalisation Ras-Raf-MEK-ERK1/2 ou dans les voies de signalisation associées – comme cela a été démontré pour l’inhibition de mTOR avec la rapamycine – pourrait constituer à l’avenir une approche pour réduire les effets secondaires cardiaques dans le cadre de thérapies oncologiques avec inhibition de BRAF/MEK. On peut en outre supposer qu’une imagerie de pointe (par ex. IRM cardiaque ou échocardiographie 3D) permettrait d’identifier plus tôt les patients présentant une activation des voies de signalisation prohypertrophiques.

Conclusion pour la pratique

Les effets secondaires cardiaques des inhibiteurs de BRAF/MEK ont été documentés jusqu’à présent chez un nombre relativement faible de patients, avec un pourcentage à un chiffre. Cependant, s’ils se produisent, ils peuvent avoir de graves conséquences et entraîner l’arrêt du traitement. La biologie moléculaire a montré une image différente des différentes kinases MAP, notamment en ce qui concerne l’hypertrophie cardiaque et l’apoptose. Les conditions exactes de stress cardiaque et les facteurs prédisposants d’un patient qui entraînent une détérioration cliniquement significative de la FEVG lors d’un traitement ne sont pas clairs. Pour cette raison, un monitoring cardiaque étroit et efficace des patients est nécessaire avant et pendant le traitement par l’inhibition BRAF/MEK, de sorte que les personnes concernées (détérioration de la FEVG, allongement de l’intervalle QT, hypertension artérielle) puissent être traitées immédiatement par un cardiologue. Le cas échéant, le traitement oncologique peut alors être poursuivi sous surveillance étroite.

Selon la ligne directrice de l’ESC, le traitement des effets cardiotoxiques consiste d’abord à minimiser les facteurs de risque cardiovasculaire, idéalement avant de commencer une (chimio)thérapie potentiellement cardiotoxique. Par exemple, un contrôle étroit de la pression artérielle peut s’avérer nécessaire. Des travaux précliniques suggèrent également le rôle de co-stresseurs. En cas de limitation de la FEVG, on a recours à un traitement de l’insuffisance cardiaque au moyen de bêtabloquants et d’inhibiteurs de l’ECA comme médicaments de premier choix. Les données précliniques indiquent que la voie de signalisation bêta-adrénergique cardiaque agit également via la MEK et pourrait être influencée favorablement par un blocage. En cas de limitation connue de la FEVG ou de profil de risque élevé, un traitement prophylactique de l’insuffisance cardiaque peut éventuellement être envisagé [19].

Une surveillance étroite des biomarqueurs cardiaques (troponine et NT-BNP) ainsi que des contrôles réguliers de l’évolution de l’ECG (en particulier allongement de l’intervalle QT, arythmies) pendant le traitement peuvent fournir des indications précoces d’une réaction cardiotoxique. En outre, les symptômes cliniques de l’insuffisance cardiaque, tels que l’œdème ou la dyspnée, doivent être évalués régulièrement. Un examen cardiologique incluant une échocardiographie doit être effectué toutes les douze semaines sous traitement, ce qui peut révéler, outre la FEVG systolique, des réductions précoces de la fonction diastolique ou longitudinale ou des augmentations de la pression artérielle pulmonaire. Sur la base de rapports de cas, on peut supposer que les inhibiteurs de la MEK entraînent un dysfonctionnement cardiaque précoce dans les 14 premiers jours suivant le début du traitement. Un contrôle plus précoce avec échocardiographie et marqueurs cardiaques semble donc judicieux. Un schéma possible pour la prise en charge des patients à haut risque en raison du traitement ou de facteurs prédisposants est présenté dans la figure 2.

 

 

En perspective, les connaissances moléculaires permettent d’identifier des sites d’attaque spécifiques des kinases MAP et des voies de signalisation affiliées, ce qui rend possible un traitement efficace des effets secondaires cardiaques.

Messages Take-Home

  • Jusqu’à présent, les effets secondaires cardiaques de l’inhibition BRAF/MEK se situent dans une fourchette à un seul chiffre. Toutefois, s’ils apparaissent, ils peuvent avoir des conséquences graves et entraîner l’arrêt du traitement.
  • Selon l’ESC, le traitement des effets cardiotoxiques consiste d’abord à minimiser les facteurs de risque cardiovasculaire – idéalement avant de commencer un traitement potentiellement cardiotoxique.
  • Ensuite, une surveillance étroite des biomarqueurs cardiaques ainsi que des contrôles réguliers de l’évolution de l’ECG et une évaluation des symptômes cliniques pendant le traitement peuvent fournir des indications précoces d’une réaction cardiotoxique.
  • Une approche interdisciplinaire des oncologues et cardiologues traitants améliore le pronostic cardiaque individuel.

 

Littérature :

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  2. Cheng L, et al : Test moléculaire pour les mutations BRAF pour informer les décisions de traitement du mélanome : un mouvement vers la médecine de précision. Mod Pathol 2018 ; 31(1) : 24-38.
  3. Long GV, et al : Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma : a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2015 ; 386(9992) : 444-451.
  4. Robert C, et al : Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 2015 ; 372(1) : 30-39.
  5. Chapman PB, et al : Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011 ; 364(26) : 2507-2516.
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  8. Larkin J, et al : Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2014 ; 371(20) : 1867-1876.
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  30. Tilemann LM, et al : Cardio-oncologie : priorités conflictuelles du traitement anticancéreux et des résultats cardiovasculaires. Clin Res Cardiol 2018 ; 107(4) : 271-280.

 

InFo ONKOLOGIE & HÉMATOLOGIE 2018 ; 6(4) : 8-12

Autoren
  • Daniel Finke
  • Prof. Dr. med. Hugo A. Katus
  • Dr. med. Lorenz H. Lehmann
Publikation
  • InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE
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