Les thérapies combinées permettent une réduction très puissante de l’HbA1c

La modification du mode de vie (exercice physique, alimentation) et la metformine restent les piliers du traitement du diabète sucré de type 2. Avant de commencer un traitement antidiabétique, il est recommandé de fixer un objectif individuel d’_HbA1c. Les avantages des nouveaux antidiabétiques oraux (AOD) sont le faible risque d’hypoglycémie, la perte de poids ou la neutralité du poids et, dans la plupart des cas, une bonne tolérance. Les inhibiteurs de SGLT2 induisent une perte rénale de glucose et ne sont efficaces que si la fonction rénale est préservée. En raison de leur nouveau mécanisme d’action, ils peuvent être facilement combinés avec d’autres OAD. Sur la base du profil d’efficacité et d’effets secondaires des nouveaux antidiabétiques, une combinaison thérapeutique individuelle aussi optimale que possible doit être recherchée pour chaque patient.

Les nouvelles connaissances et les nouveaux développements ont permis d’établir de nouveaux principes importants dans le traitement du diabète de type 2 et de les intégrer dans les directives actuelles : Un objectif individuel d’_HbA1c de 6,5 à 8,0% doit être fixé pour chaque patient, en tenant compte de la durée de la maladie, des maladies associées, de l’espérance de vie et des ressources personnelles et sociales. Une réduction des complications macrovasculaires peut également être obtenue si un contrôle optimal durable du diabète est atteint dès le début de la maladie (_HbA1c 6,5-7,0%). En revanche, une réduction de l’_HbA1c <7,0% “à tout prix” entraîne des hypoglycémies plus fréquentes et une augmentation de la mortalité en cas de complications cardiovasculaires préexistantes et de longue durée de la maladie [1]. Si le rôle de la metformine en tant que traitement de première intention, associée à une modification du mode de vie, est indiscutable, la deuxième étape, après l’introduction des incrétines et de la gliflozine, dont il est question en détail ci-après, offre de nombreuses possibilités de combinaison.

Actualités sur les “anciens” antidiabétiques oraux

Metformine : Lors du diagnostic d’un diabète de type 2 ou peu après, tous les patients doivent recevoir un traitement par metformine si la modification du mode de vie ne permet pas d’obtenir un contrôle optimal du diabète et si le traitement est toléré au niveau gastro-intestinal. La metformine diminue fortement l’_HbA1c, réduit les complications micro et macrovasculaires, retarde la progression du diabète, ne provoque pas d’hypoglycémies, favorise la perte de poids et est peu coûteuse. Une insuffisance rénale avec un DFGe <30 ml/min constitue une contre-indication importante en raison du risque d’acidose lactique mettant en jeu le pronostic vital. En cas de chute du DFGe à 30-45 ml/min, un traitement préexistant peut être poursuivi avec un maximum de 1000 mg par jour, il n’est pas recommandé de commencer le traitement. Lorsque le DFGe est de 45-60 ml/min, le traitement peut être recommencé, mais les recommandations concernant la dose maximale quotidienne sont de 1000-2000 mg et varient [2].

Il est essentiel d’apprendre aux patients à suspendre le traitement en cas de maladies intercurrentes (opérations, infections, insuffisance cardiaque, etc.). En cas d’utilisation prévue d’agents de contraste radiographiques iodés, la metformine doit être arrêtée 48 heures avant si le DFGe <45 ml/min (administration intraveineuse) ou <60 ml/min (administration intrartérielle). Si la fonction rénale est stable et documentée, il est possible de reprendre le traitement 48 heures après l’administration du produit de contraste [3]. En raison d’une interférence avec l’absorption de la vitamine B12, la metformine entraîne une carence en vitamine B12 chez 10 à 15 % des patients, qu’il convient de rechercher et de substituer en présence de signes évocateurs, notamment en cas de polyneuropathie périphérique.

Gliclazide : parmi les sulfonylurées disponibles, seul le gliclazide est recommandé, car les produits à action prolongée, en particulier le glibenclamide, présentent un risque accru d’hypoglycémie et leur utilisation peut être associée à une augmentation de la mortalité [4]. Si l’augmentation du risque d’hypoglycémie n’est que minime, la sécurité cardiovasculaire et la réduction de l’incidence des complications microvasculaires sous gliclazide ont été suffisamment démontrées [5]. Le gliclazide est un puissant réducteur d’_HbA1c, sa prise est associée à une légère augmentation du poids.

Glitazones : parmi les glitazones, seule la pioglitazone est encore disponible, la rosiglitazone ayant été retirée du marché en 2010 en raison de l’augmentation des événements cardiovasculaires observés sous ce traitement. Le mécanisme d’action est basé sur l’amélioration de la sensibilité à l’insuline, ce qui permet d’obtenir un effet puissant de réduction de l’_HbA1c sans augmenter le risque d’hypoglycémie. Les glitazones entraînent une prise de poids par augmentation du tissu adipeux sous-cutané et par rétention hydrique, c’est pourquoi elles ne peuvent pas être utilisées en cas d’insuffisance cardiaque. De plus, des études récentes ont montré une augmentation des fractures ostéoporotiques chez les femmes post-ménopausées [6]. Le lien entre la prise de pioglitazone et l’augmentation du risque de cancer de la vessie a été remis en question ou relativisé par une étude publiée récemment [7]. Néanmoins, avec la disponibilité de nouvelles substances, la pioglitazone a perdu de son importance et n’est plus utilisée que relativement rarement, du moins en Suisse.

Nouveaux antidiabétiques (oraux)

Gliflozine : on sait depuis le XIXe siècle que la phlorizine, un glycoside isolé pour la première fois en 1835 à partir de l’écorce des pommiers, a un effet glucosurique. En 1987, la phlorizine a été utilisée pour la première fois dans un modèle animal comme antidiabétique et a été reconnue peu après comme un inhibiteur des cotransporteurs de glucose sodique (SGLT) 1 et 2 (cotransporteurs de glucose sodique du rein). SGLT2 est principalement présent dans le tubule proximal des reins, SGLT1 dans le tubule proximal et dans l’intestin grêle. En raison de sa mauvaise biodisponibilité par voie orale, la phlorizine n’a pas été utilisée en clinique, mais elle a stimulé le développement de nouveaux inhibiteurs du SGLT. Jusqu’à présent, trois inhibiteurs relativement sélectifs du SGLT2 sont disponibles : la canagliflozine (^Invokana®), la dapagliflozine (^Forxiga®) et l’empagliflozine (^Jardiance®), dont l’utilisation entraîne une perte rénale de glucose de 60-90 g/j [8]. Ces substances réduisent l’_HbA1c d’environ 0,5 à 1 % par rapport au placebo, qu’un inhibiteur de SGLT2 ait été administré en monothérapie ou en association. Une réduction des taux de glycémie à jeun et postprandiaux a été observée. Les effets secondaires bienvenus ont été une réduction de la pression artérielle systolique (2-8 mmHg en six mois) et une diminution du poids corporel (1-3 kg en six mois). En cas de fonction rénale réduite (DFG <45-60 ml/min), l’effet des inhibiteurs du SGLT2 diminue rapidement [9].

Les mycoses génitales sont plus fréquentes sous inhibiteurs du SGLT2 (environ 10%), c’est pourquoi il faut veiller à une bonne hygiène intime. Si une mycose survient, nous préférons un traitement oral unique au fluconazole. Les infections urinaires sont également un peu plus fréquentes. En raison de la diurèse osmotique, des troubles orthostatiques peuvent survenir, de sorte que l’adaptation d’un éventuel traitement diurétique existant doit être envisagée au début du traitement [8].

Il n’existe pas encore de données à long terme concernant la sécurité et la réduction des critères micro et macrovasculaires. Ainsi, plusieurs études ont observé une légère augmentation du cholestérol LDL et une baisse du cholestérol HDL d’environ 4%. Récemment, une augmentation de la fréquence des acidocétoses liées à la prise d’inhibiteurs de SGLT2 a également été observée chez les patients atteints de diabète de type 2. Dans la plupart des cas, un facteur prédisposant a été identifié : une maladie grave, une diminution de l’apport alimentaire et hydrique ou une réduction de la dose d’insuline utilisée. Il convient également de mentionner que les acidocétoses se produisaient lorsque la glycémie n’était que légèrement élevée (acidocétose euglycémique), ce qui rendait le diagnostic difficile [10]. Les inhibiteurs de SGLT2, comme la metformine, doivent être interrompus en cas de maladies intercurrentes, d’interventions chirurgicales, etc.

Les gliflozines peuvent être combinées avec la metformine, le gliclazide, les gliptines, les analogues du GLP-1 et l’insuline. L’association avec une gliptine est puissante pour faire baisser l’_HbA1c et ne provoque pas d’hypoglycémie (Fig. 1) [11]. Actuellement, seule la dapagliflozine peut être associée aux gliptines en Suisse sans garantie de remboursement préalable. L’association avec des analogues du GLP-1 est également potentiellement très efficace, mais n’a pas été autorisée en Suisse jusqu’à présent. Les inhibiteurs de SGLT2 peuvent également être associés à l’insuline et permettent alors souvent de réduire la dose d’insuline. Ils sont également efficaces dans le diabète de type 1, mais ne sont pas autorisés dans cette indication.

En résumé, l’utilisation d’un inhibiteur de SGLT2 est particulièrement indiquée chez les jeunes patients obèses ayant une fonction rénale normale et chez lesquels les hypoglycémies doivent en outre être évitées à tout prix (par exemple les chauffeurs).

les incrétines (gliptines et analogues du GLP-1) : Les gliptines sont des inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 et empêchent ainsi la dégradation rapide des incrétines, en particulier du GLP-1 (“glucagon like peptide 1”). Le renforcement de l’effet des incrétines ou du GLP-1 entraîne notamment un retard de la vidange gastrique, une activation des cellules β avec augmentation de la sécrétion d’insuline ainsi qu’une inhibition des cellules α (sécrétion de glucagon) et de la gluconéogenèse dans le foie. Les gliptines améliorent ainsi les taux de glycémie à jeun et postprandiaux. Une réduction de l’_HbA1c en monothérapie peut être attendue dans une fourchette de 0,5 à 1,0% [12]. Les gliptines sont neutres sur le plan pondéral et ne provoquent pas d’hypoglycémie en raison de leur effet glucodépendant. En général, les gliptines sont très bien tolérées. Alors que les résultats précédents avaient soulevé des inquiétudes quant à la sécurité cardiovasculaire (augmentation des hospitalisations pour insuffisance cardiaque sous saxagliptine dans l’étude Savor-TIMI 53), les études de suivi n’ont pas montré d’augmentation du risque d’insuffisance cardiaque ou cardiovasculaire [13–15]. Cependant, aucune donnée à long terme n’est encore disponible pour démontrer une réduction des critères micro et/ou macrovasculaires.

En cas d’altération modérée ou sévère de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min), seule la linagliptine peut être utilisée sans ajustement posologique. Les gliptines peuvent être associées à la metformine, au gliclazide, aux inhibiteurs du SGLT2 et à l’insuline de base. L’association avec une insulinothérapie intensifiée n’est pas recommandée en raison du faible bénéfice supplémentaire qu’elle apporte.

Il est également possible d’empêcher la dégradation rapide de la molécule de GLP-1 par la dipeptidyl transférase 4 en modifiant cette dernière. L’application sous-cutanée de ces analogues du GLP-1 permet d’atteindre des niveaux supraphysiologiques de GLP-1, de sorte que l’effet des analogues du GLP-1 est plus important par rapport aux gliptines. La réduction de l’_HbA1c obtenue dans les études cliniques se situe entre 1,0 et 1,8%. Les analogues du GLP-1 actuellement disponibles se distinguent principalement par leur durée d’action : l’exénatide (Byetta^®) et le lixisénatide (non disponible en Suisse) ont une action de courte durée (demi-vie <5 heures) et réduisent surtout les taux de glycémie postprandiale, alors que les produits à action prolongée (demi-vie >12 heures : Liraglutide [^Victoza®], Exenatide LAR [^Bydureon®], Dulaglutide [^Trulicity®] et Albiglutide [^Eperzan®]) réduisent davantage les taux de glycémie à jeun. Tous les analogues du GLP-1 entraînent une perte de poids, en moyenne de l’ordre de 1 à 4 kg, et ne provoquent pas d’hypoglycémie. Les effets secondaires gastro-intestinaux tels que les nausées, les ballonnements et les diarrhées sont relativement fréquents et plus prononcés avec les préparations à courte durée d’action, mais ils disparaissent généralement après quelques semaines. En cas de persistance des symptômes, il est possible d’essayer un traitement avec un analogue du GLP-1 à longue durée d’action alternatif. L’application sous-cutanée est quotidienne (liraglutide) ou hebdomadaire (exénatide LAR, dulaglutide, albiglutide). Les analogues du GLP-1 peuvent être associés à la metformine, au gliclazide et à la pioglitazone, mais la prescription simultanée de gliptines n’a pas de sens en raison de la même cible. Seul le liraglutide peut être associé à l’insuline de base (autorisation et prise en charge) [16]. Les analogues du GLP-1 ne sont ni étudiés ni autorisés en cas de fonction rénale nettement réduite (DFGe <30 ml/min) .

La nouvelle association fixe disponible (IDegLira, ^Xultophy®) d’une insuline de base (Degludec, ^Tresiba®) et d’un analogue du GLP-1 (Liraglutide) est une option de traitement très puissante avec peu d’effets secondaires et associée à un très faible risque d’hypoglycémie. Chez les patients déjà traités par une insuline de base et de la metformine, le passage à ce traitement a permis d’obtenir une réduction de l’_HbA1c de 1,9%. Une titration régulière de la dose (une à deux fois par semaine) sur la base des valeurs glycémiques matinales est déterminante pour le succès du traitement [17].

Conclusion

Les nouveaux antidiabétiques ouvrent de nouvelles options thérapeutiques chez les patients dont le diabète est insuffisamment contrôlé par la metformine ou une double association. Les inhibiteurs de SGLT2, en particulier, peuvent être associés à tous les médicaments hypoglycémiants en raison de leur mécanisme d’action particulier. Les thérapies combinées permettent d’obtenir une réduction très puissante de l’_HbA1c(>1,5%). Aucun des nouveaux groupes de substances n’a encore prouvé qu’il entraînait une réduction des complications micro et/ou macrovasculaires. Des études à long terme démontrent la sécurité cardiovasculaire des gliptines.

Le tableau 1 présente le spectre d’action et d’effets secondaires des antidiabétiques.

Littérature :

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2. Inzucchi SE, et al : Metformin in Patients With Type 2 Diabetes and Kidney Disease : A Systematic Review. JAMA 2014 Dec 24 ; 312(24) : 2668.
3. Société suisse d’endocrinologie et de diabétologie : Metformine et produits de contraste iodés pour roentgen [Internet]. Directives. 2014 [cited 2015 Jul 29]. Disponible à partir de : www.sgedssed.ch/fileadmin/files/news/Metformin_und_jodhaltige_Roentgenkontrastmittel.pdf
4. Simpson SH, et al : Mortality risk among sulfonylureas : a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2015 Jan ; 3(1) : 43-51.
5. ADVANCE Collaborative Group, Patel A, et al : Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008 juin 12 ; 358(24) : 2560-2572.
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7. Lewis JD, et al : Pioglitazone Use and Risk of Bladder Cancer and Other Common Cancers in Persons With Diabetes. JAMA 2015 juillet 21 ; 314(3) : 265-277.
8. Tahrani AA, Barnett AH, Bailey CJ : SGLT inhibitors in management of diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2013 ; 1(2) : 140-151.
9. Vasilakou D, et al : Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes : a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2013 Aug 20 ; 159(4) : 262-274.
10. Peters AL, et al : Euglycemic Diabetic Ketoacidosis : A Potential Complication of Treatment With Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibition. Diabetes Care 2015 Jun 15 ; dc150843 (Epub ahead of print).
11. Rosenstock J, et al : Dual Add-on Therapy in Type 2 Diabetes Poorly Controlled With Metformin Monotherapy : A Randomized Double-Blind Trial of Saxagliptin Plus Dapagliflozin Addition Versus Single Addition of Saxagliptin or Dapagliflozin to Metformin. Diabetes Care 2015 Mar ; 38(3) : 376-383.
12. Karagiannis T, et al : Inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 pour le traitement du diabète sucré de type 2 dans le cadre clinique : revue systématique et méta-analyse. BMJ 2012 ; 344 : e1369.
13. Scirica BM, et al : Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013 Oct 3 ; 369(14) : 1317-1326.
14. Zannad F, et al : Insuffisance cardiaque et résultats de mortalité chez les patients atteints de diabète de type 2 prenant de l’alogliptine versus placebo dans EXAMINE : un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle. Lancet 2015 May 23 ; 385(9982) : 2067-2076.
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16. Meier JJ : GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol 2012 Dec ; 8(12) : 728-742.
17. Buse JB, et al : Contribution du liraglutide dans la combinaison à ratio fixe d’insuline dégludec et de liraglutide (IDegLira). Diabetes Care 2014 Nov ; 37(11) : 2926-2933.
     

CARDIOVASC 2015 ; 14(4) : 4-8