Les tumeurs "borderline resectable" comme défi spécifique

Lors de l’ASCO-GI à San Francisco, il a été question, entre autres, de l’adénocarcinome pancréatique. Les tumeurs dites “borderline resectable” ont notamment suscité l’intérêt. La question est de savoir si la chirurgie primaire est vraiment utile dans ce cas ou si la chimiothérapie néoadjuvante et la chimioradiation peuvent présenter des avantages. En outre, les progrès des combinaisons cytotoxiques ont été retracés et des pistes de recherche futures possibles ont été identifiées.

(ag) L’expression “borderline resectable” a été utilisée pour la première fois en 2006 par le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) pour caractériser un groupe spécifique de patients, à savoir ceux atteints d’un adénocarcinome pancréatique localisé et présentant un risque élevé de marge de résection positive et d’échec précoce du traitement en cas de résection de novo. En 2008, une conférence de consensus a suivi, dont l’objectif était de standardiser le diagnostic et le traitement de ce groupe spécifique de patients. Cependant, aucun algorithme multimodal optimal n’a été trouvé à ce jour.

En principe, “borderline resectable” signifie qu’il existe des preuves d’une implication veineuse ou artérielle légère à modérée. Dans le cas d’une tumeur complètement résécable, cette participation est absente, alors que dans le cas d’une tumeur non résécable, elle est plus prononcée.

La chirurgie comme traitement primaire ?

“Alors que la résection chirurgicale primaire suivie d’une chimiothérapie adjuvante (et parfois d’une radiothérapie) est actuellement la norme thérapeutique pour les patients dont la tumeur est potentiellement résécable, de nombreux éléments indiquent que cette stratégie n’est pas particulièrement efficace pour les cancers impliquant le système vasculaire mésentérique”, a déclaré Matthew H. G. Katz, MD, Texas. Dans une analyse rétrospective de 279 patients atteints d’un cancer du pancréas et subissant une pancréatectomie de novo, Yamada et al. a constaté une augmentation des ganglions lymphatiques positifs et des marges d’exérèse, ainsi qu’une diminution de la survie des patients atteints de tumeurs impliquant la veine porte, l’artère hépatique ou l’artère mésentérique supérieure (visibles sur les images préopératoires). “La survie des patients atteints d’une maladie résécable a été de 24,4 mois, tandis que celle des patients avec une implication de la veine porte a été de 14,9 mois et celle de ceux avec une implication de l’artère mésentérique supérieure de 12,8 mois [1]”, a expliqué Katz. “D’autres études confirment également le mauvais pronostic de la chirurgie en tant qu’option thérapeutique primaire dans cette population spécifique, raison pour laquelle l’administration d’une chimiothérapie systémique et d’une chimioradiation avant la pancréatectomie semble judicieuse”.

Concrètement, cette stratégie offre les avantages suivants :

Promotion précoce d’un traitement systémique efficace contre un type de cancer où la propagation micrométastatique de la maladie est omniprésente
Potentiel d’amélioration du taux de résections chirurgicales R0
Meilleur état fonctionnel du patient au moment du traitement
Sélection de patients présentant une biologie cancéreuse favorable pour la tentative de résection
Meilleure oxygénation de la tumeur et meilleure répartition des agents pour la chimioradiation
Champs d’irradiation plus petits (par rapport au setting adjuvant), ce qui implique moins de toxicité.

Questions en suspens

La stratégie néoadjuvante garantit donc que tous les patients qui subiront ultérieurement une intervention chirurgicale seront traités selon une approche multimodale. Selon Katz, plusieurs études, principalement rétrospectives, ont montré que les patients atteints d’une tumeur “borderline resectable” bénéficient d’une chimiothérapie systémique et/ou d’une chimioradiation préalables ou que les taux de survie s’améliorent [2]. Cependant, la grande variabilité de ces études en ce qui concerne les caractéristiques des patients, les modalités de traitement, les algorithmes et le calcul des résultats ne permet pas d’obtenir une confirmation définitive et laisse certaines questions en suspens, par exemple, quels sont actuellement les agents cytotoxiques et les stratégies de radiothérapie optimaux. Et combien de temps ils doivent être appliqués. Des taux de réponse clinique encourageants ont été observés avec le 5-fluorouracile, la leucovorine, l’irinotécan et l’oxaliplatine (FOLFIRINOX) dans le cadre préopératoire [3]. L’administration pendant quatre à six mois, comme cela est généralement recommandé en situation adjuvante, est-elle obligatoire ou utile pour la chimiothérapie systémique avant pancréatectomie ? “Des études prospectives sont nécessaires de toute urgence pour établir un standard et clarifier les questions”, conclut Katz.

Thérapie systémique – Où va-t-on ?

Eileen E. O’Reilly, MD, New York, a également fait référence à l’étude de Conroy [3] qui a comparé le 5-fluorouracile, la leucovorine, l’irinotécan et l’oxaliplatine (FOLFIRINOX) à la gemcitabine en tant que traitement de première ligne pour les patients atteints d’adénocarcinome pancréatique métastatique de grade 0-1. L’association FOLFIRINOX a montré de meilleures valeurs de survie globale (11,1 vs. 6,8 mois, p<0,001), de survie sans progression (6,4 vs. 3,3 mois, p<0,001) et de réponse tumorale (31,6 vs. 9,4%, p<0,01). Selon O’Reilly, ces résultats ont conduit à l’inclusion de FOLFIRINOX dans le traitement standard de l’adénocarcinome pancréatique métastatique. En outre, la combinaison est également étudiée dans les cas localement avancés, non résécables, “borderline resectable” et en situation adjuvante. L’enthousiasme a été quelque peu tempéré par les toxicités accrues par rapport à la gemcitabine “mono-agent”.

“Récemment, von Hoff et al. ont présenté les résultats d’une étude randomisée de phase III [4]. Comme dans l’étude FOLFIRINOX, la combinaison de paclitaxel lié à l’albumine (nab-paclitaxel) et de gemcitabine a montré des taux de survie et de réponse significativement meilleurs que la gemcitabine seule, et son utilisation dans d’autres contextes, par exemple dans les formes avancées, est également à l’étude. Nous avons également l’intention d’étudier d’autres formes de traitement, en partie en combinaison avec d’autres nouvelles substances”, a déclaré O’Reilly. “Actuellement, il existe donc deux options cytotoxiques standard pour le traitement de l’adénocarcinome pancréatique non traité, le FOLFIRINOX étant légèrement plus efficace en tant que traitement initial en termes de survie globale, mais la combinaison nab-paclitaxel plus gemcitabine semble plus appropriée pour une population plus large. Dans tous les cas, le patient doit être informé des deux options et les profils de toxicité et d’administration des deux traitements doivent être comparés pour chaque cas individuel. Néanmoins, ce n’est que lorsque l’on aura identifié des biomarqueurs spécifiques à la maladie qui confirment une meilleure réponse d’une population donnée à l’un des deux régimes que des approches personnalisées apparaîtront [5]”.

Caractéristiques moléculaires et génomiques

L’adénocarcinome pancréatique est caractérisé par quatre grandes mutations oncogènes répandues dans KRAS, SMAD4, p53 et TGF-Beta, qui n’ont jusqu’à présent pas pu être exploitées à grande échelle sur le plan thérapeutique. Selon O’Reilly, les besoins en matière de recherche restent très importants dans ce domaine. Pour un petit sous-ensemble de patients présentant une mutation BRCA1, BRCA2 ou BRAC2(PALB2), le traitement à base de platine et l’inhibition de la PARP pourraient jouer un rôle [6, 7]. Mais ces approches sont encore purement expérimentales.

Une lueur d’espoir à l’horizon ?

“Pour résumer : Le traitement standard de l’adénocarcinome pancréatique avancé a été complété ces dernières années par différentes combinaisons cytotoxiques et est actuellement intégré dans le traitement de tous les stades de la maladie. Il existe de nouvelles approches visant à compléter ces combinaisons cytotoxiques par des cibles moléculaires et à tester des possibilités immunothérapeutiques. Certaines d’entre elles sont tout à fait prometteuses”, conclut O’Reilly.

Source : “Pancreatic Cancer”, General Session 5 à l’ASCO GI -Gastrointestinal Cancers Symposium, 16-18 janvier 2014, San Francisco