Pour le carcinome hépatocellulaire, on observe une augmentation de l’incidence dans les pays industrialisés. Les patients atteints de CHC souffrent d’au moins deux maladies, à savoir un carcinome et une maladie hépatique grave. L’interaction de ces maladies influence le pronostic et les options thérapeutiques.
L’augmentation des cas de CHC est due, d’une part, au nombre croissant de patients atteints d’infections par l’hépatite B et l’hépatite C et, d’autre part, au nombre élevé de patients atteints de maladies hépatiques alcooliques. L’épidémie de stéatose hépatique (stéatohépatite non alcoolique) entraînera également à l’avenir une augmentation significative du nombre de carcinomes hépatocellulaires – les femmes étant plus souvent touchées que les hommes en raison de facteurs métaboliques. En raison de ces tendances épidémiologiques ainsi que de la grande complexité et de l’hétérogénéité de la maladie, des défis apparaissent dans le diagnostic ainsi que dans le traitement du CHC (Fig. 1), a déclaré le professeur Köberle.
Les options thérapeutiques potentiellement curatives ne sont pour l’instant disponibles qu’aux premiers stades de la maladie. Cependant, le diagnostic n’est souvent posé qu’à un stade avancé de la maladie. Le choix individuel de la procédure de traitement appropriée pour le patient dépend de la fonction hépatique, du statut de performance, du stade de la maladie tumorale et des maladies associées.
Le pronostic du patient atteint d’un CHC n’est pas seulement déterminé par le stade de la tumeur, mais aussi par la fonction hépatique. Le CHC survient souvent dans le cadre d’une cirrhose, qui est considérée comme une maladie précancéreuse et peut être associée à une réduction considérable de la fonction des organes et à une mortalité accrue.
Avec la transplantation hépatique, il existe une option de traitement curatif à la fois de la tumeur et de la maladie hépatique sous-jacente. Cependant, peu de patients sont éligibles à cette option, car seuls 30% au maximum des diagnostics sont posés à un stade précoce.
Une classification pronostique pertinente du CHC doit donc tenir compte non seulement du stade de la tumeur, mais aussi de la fonction hépatique et de l’état de performance physique du patient.
Classification des stades selon le BCLC
La classification dite “Barcelona Clinic Liver Cancer” (BCLC) prend en compte les paramètres ci-dessus chez les patients atteints de cirrhose du foie. Le stade précoce de la maladie comprend les patients atteints de cirrhose en bon état général, dont la fonction hépatique est préservée et dont la tumeur est relativement peu étendue. Le traitement chirurgical consiste en une résection ou une ablation locale. Cependant, les patients atteints de CHC présentent un risque accru de récidive de la tumeur malgré une résection/ablation réussie. Il s’agit soit d’une métastase intrahépatique (vraie récidive), soit d’un carcinome de novo.
Le risque de récidive dépend du stade de la tumeur au moment de la résection/ablation et de la maladie hépatique sous-jacente. Il est globalement d’environ 70%. Les études visant à prévenir la récidive de la tumeur au moyen d’une thérapie systémique sont restées décevantes jusqu’à présent, a-t-il déclaré.
Stade intermédiaire : la TACE est la procédure de choix
Le stade intermédiaire du CHC comprend un groupe très hétérogène de patients généralement asymptomatiques avec des tumeurs multinodulaires de grande taille sans propagation extra-hépatique. En tant que traitement palliatif de première ligne, la chimio-embolisation transartérielle (TACE) peut conduire à un contrôle de la tumeur chez une grande partie des patients, avec une survie médiane d’environ 20 mois.
TACE Associe les avantages d’une chimiothérapie locale à une embolisation ciblée simultanée des artères. Certaines contre-indications doivent être prises en compte (Aperçu 1). Ces dernières années, cette procédure a été perfectionnée en utilisant des “drug-eluting beads” (DEB-TACE) : des microsphères chargées de doxorubicine sont injectées et permettent une libération lente et sélective de l’agent chimiothérapeutique.
La radio-embolisation (radiothérapie interne sélective, SIRT) constitue une alternative à la TACE ou une option après progression.
Stades avancés : thérapie systémique
Selon les directives internationales sur le traitement du carcinome hépatocellulaire, les patients à un stade avancé sont les meilleurs candidats pour un traitement systémique. Depuis dix ans, le sorafénib constitue à ce jour le seul traitement systémique du carcinome hépatocellulaire. L’inhibiteur de la multityrosine kinase a été la première substance à convaincre dans une étude de phase III sur le CHC. Dans l’étude SHARP, une étude multicentrique randomisée de phase III contrôlée par placebo comprenant 602 patients, le sorafénib a permis de prolonger la survie globale médiane de 2,8 mois par rapport au placebo (10,7 mois contre 7,9 mois), tout en présentant un profil d’effets secondaires acceptable.
Dans une étude récente [1], l’association du sorafénib avec la procédure DEB-TACE n’a pas apporté d’avantage en termes de survie sans progression.
De nombreuses autres études dans le domaine des thérapies ciblées n’ont pas encore abouti à l’établissement d’autres substances, que ce soit en première ou en deuxième ligne de traitement. Le lenvatinib, un inhibiteur de la multityrosine kinase, a donné des résultats prometteurs dans une étude de phase II (taux de réponse global de 37%, survie médiane de 18,7 mois). Le critère d’évaluation principal de l’étude était la “non-infériorité” de la survie globale par rapport au sorafénib. Le lenvatinib pourrait ainsi devenir la deuxième substance disponible en première ligne dans le CHC, aux côtés du sorafenib.
Deuxième ligne
En deuxième ligne, certaines substances ont également été testées contre placebo dans le cadre d’études de phase III, mais là encore, la plupart des substances ont échoué. Enfin, le regorafenib, un inhibiteur de la multityrosine kinase, a montré un avantage en termes de survie (10,6 mois contre 7,8 mois) dans le traitement de deuxième ligne des patients ayant progressé sous sorafenib [2]. Le régorafénib est ainsi la première molécule à avoir démontré un avantage de survie en deuxième ligne dans le CHC.
Conclusion
Les différentes modalités de traitement, qui peuvent être utilisées de manière séquentielle, doivent être intégrées dans un concept global qui tient compte non seulement de la maladie tumorale, mais aussi de la comorbidité.
Messages Take-Home
- Les patients atteints de CHC souffrent de deux maladies : un carcinome et une maladie hépatique grave.
- L’interaction de ces maladies influence le pronostic et les options thérapeutiques
- Le sorafénib, un inhibiteur de tyrosine kinase, s’est imposé comme un traitement systémique efficace du CHC avancé
- Ne pas combiner le traitement local avec le traitement systémique
- Les thérapies séquentielles restent la norme
Source : Réunion annuelle DGHO, OeGHO, SGMO et SGH+SSH, 29 septembre au 3 octobre 2017, Stuttgart
Littérature :
- Meyer T, et al : Sorafenib en association avec la chimioembolisation transartérielle chez les patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire non résécable (TACE 2) : un essai randomisé en double aveugle et contrôlé par placebo de phase 3. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017 Aug ; 2(8) : 565-575.
- Bruix J, et al : Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE) : a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017 Jan 7 ; 389(10064) : 56-66.
Littérature complémentaire :
- Rahib L, et al : Projection de l’incidence du cancer et des décès d’ici 2030 : le fardeau inattendu des cancers de la thyroïde, du foie et du pancréas aux États-Unis. Cancer Res 2014 Jun 1 ; 74(11) : 2913-2921.
- Valery PC, et al. : Projections du cancer primaire du foie d’ici 2030 dans 30 pays du monde. Hepatology 2017 Aug 31. DOI : 10.1002/hep.29498 [Epub ahead of print].
- Kirstein MM, et al : The pathogenesis of hepatocellular carcinoma. Dig Dis 2014 ; 32(5) : 545-553.
