Mise à jour sur le traitement aigu de l'AVC ischémique

Le traitement aigu des AVC ischémiques a fait d’énormes progrès au cours des deux dernières décennies. Les jalons de la recherche clinique sont la thrombolyse intraveineuse (TIV) et la recanalisation mécanique. L’IVT est réalisée après avoir exclu un infarctus hémorragique et d’autres contre-indications. La limite de temps a depuis été étendue à 4,5 heures. En 2015, plusieurs études ont montré la supériorité de la recanalisation mécanique sur le traitement conservateur chez les patients présentant des occlusions proximales de la circulation antérieure. Tant pour la TIV que pour la recanalisation mécanique, le grand défi consiste à optimiser les structures et les processus afin de réaliser une reperfusion rapide, même en dehors des études, dans la pratique clinique quotidienne.

Dans les pays industrialisés, l’accident vasculaire cérébral est la cause la plus fréquente de handicap physique persistant acquis. Le coût des conséquences d’un AVC pour le système de santé est considérable. Alors que seule une petite partie des AVC est due à une hémorragie intracérébrale, la majorité a une origine ischémique (85-90%).

Le traitement aigu des AVC ischémiques a fait d’énormes progrès au cours des deux dernières décennies. Dans ce contexte, les grandes étapes de la recherche clinique sont notamment la démonstration de l’efficacité de la thrombolyse intraveineuse en 1995 [1] et de la recanalisation mécanique en 2015 [2]. Le but de ces deux stratégies est de rétablir rapidement la perfusion dans le territoire vasculaire concerné. La thrombolyse intraveineuse ne nécessite que relativement peu de moyens techniques et humains, alors qu’un traitement interventionnel ne peut être réalisé que par une équipe interdisciplinaire bien rodée et hautement spécialisée dans un hôpital central. Les résultats impressionnants des études correspondantes justifient cet effort en cas d’occlusion vasculaire proximale.

Thrombolyse intraveineuse

La thrombolyse intraveineuse (IVT) avec activateur tissulaire du plasminogène (tPA) fait partie intégrante du traitement aigu des AVC ischémiques depuis 20 ans. L’efficacité de cette thérapie a été confirmée à maintes reprises par la suite [3–5]. Après avoir exclu un infarctus hémorragique (par exemple par un scanner cérébral natif) et d’autres contre-indications, le traitement est administré par voie i.v. à la dose de 0,9 mg/kg de poids corporel (dose maximale de 90 mg) pendant une heure, 10% de la dose étant administrés en bolus au début. La limite de temps initiale, avec un début de traitement jusqu’à trois heures maximum après le début des symptômes, a depuis été étendue à 4,5 heures [4]. Malgré l’élargissement de la fenêtre de temps, il ne faut pas oublier que le succès du traitement dépend clairement du temps et qu’il ne faut en aucun cas retarder le traitement [5]. Plus le temps s’écoule entre le début des symptômes et le traitement, moins le patient en profite et plus le risque de complications graves augmente.

Recommandations de la DGN sur l’IVT

Sur la base des études actuelles, des recommandations ont été ajoutées aux lignes directrices de la Société allemande de neurologie (DGN) [6]. Celles-ci concernent d’une part l’utilisation de la TIV en dehors des critères d’autorisation établis et d’autre part la thrombectomie mécanique. Les principales recommandations sont brièvement abordées ci-dessous. La nouveauté est que les recommandations sur l’IVT ne fixent plus de limite d’âge supérieure. Chez les patients traités par anticoagulation orale, un traitement en dehors des critères d’autorisation peut être envisagé dans certaines conditions si le risque hémorragique est acceptable :

sous traitement par antagonistes de la vitamine K avec un INR inférieur ou égal à 1,7 ;
sous nouveaux anticoagulants oraux, si le temps de thrombine dilué ou le facteur Xa sont normaux ou si le patient a une fonction rénale normale et n’a pas pris le médicament au cours des dernières 48 heures.

Le début du traitement jusqu’à six heures après le début des symptômes ne semble pas entraîner d’augmentation significative du taux de complications et peut donc être envisagé dans certains cas (par exemple, imagerie de mésappariement, représentation collatérale). Un traitement par lyse peut également être administré en présence de signes dits précoces d’infarctus dans un intervalle de 4,5 heures.

En résumé, la TIV présente peu de complications entre les mains d’un neurologue familiarisé avec cette thérapie, en combinaison avec la prise en charge aiguë du patient dans une stroke unit et en respectant les contre-indications absolues.

Thérapie endovasculaire

Malgré le succès indéniable de la TIV, le taux relativement faible de recanalisations vasculaires, en particulier pour les occlusions proximales, a incité à rechercher des méthodes alternatives [3,7]. En s’inspirant des procédures de traitement endovasculaire établies en cardiologie, plusieurs tentatives ont été faites pour obtenir un taux de recanalisation plus élevé et donc un meilleur résultat clinique au moyen d’un accès direct au thrombus. Il y a eu quelques revers, mais dans l’ensemble, ils ont permis d’améliorer considérablement la technique utilisée au départ. Entre autres, la lyse intra-artérielle locale par urokinase, qui a été étudiée pour la première fois de manière systématique dans l’étude PROACT, n’a pas reçu d’autorisation de mise sur le marché aux États-Unis en raison d’un bénéfice clinique insuffisant [8]. Cette méthode a été abandonnée par la suite au profit de méthodes purement mécaniques. La mise en place permanente d’un stent sur la zone d’occlusion du vaisseau a certes augmenté le taux de recanalisation, mais a entraîné une augmentation des complications hémorragiques, principalement en raison de la double inhibition de l’agrégation plaquettaire nécessaire à la suite de l’intervention [9]. Les stents intracrâniens ne sont donc plus utilisés qu’exceptionnellement dans la pratique clinique.

En 2013, trois études cliniques ont été publiées, évaluant les procédures de recanalisation des occlusions cérébrales proximales dans lesquelles le thrombus a été retiré mécaniquement (Interventional Management of Stroke III [10], MR RESCUE [11], SYNTHESIS Expansion [12]). Ces études n’ont pas non plus réussi à démontrer la supériorité du traitement endovasculaire par rapport au traitement médicamenteux exclusif. Trois points faibles peuvent être identifiés pour l’échec de ces études, qui ont non seulement été évités dans les études (réussies) ultérieures, mais dont on peut également déduire des implications pour l’action clinique quotidienne :

Premièrement, il y a parfois eu des retards drastiques jusqu’à l’ouverture des vaisseaux proprement dite, probablement principalement dus au fait que les procédures n’étaient pas suffisamment efficaces entre l’arrivée du patient et l’intervention.
Deuxièmement, il y a eu une sélection insuffisante des patients, principalement en raison d’une imagerie insuffisante. En particulier, il n’a pas été possible d’identifier rapidement les patients éligibles présentant une occlusion du tronc principal et d’exclure de l’étude les patients présentant un noyau d’infarctus étendu.
Troisièmement, le succès de la recanalisation était relativement faible, même chez les patients appropriés, en raison de l’utilisation d’anciennes procédures de thrombectomie. En particulier, les stent retrievers, qui ont connu un grand succès par la suite, n’ont été utilisés que de manière isolée.

Les points faibles mentionnés ont été abordés dans les études suivantes et ont donné des résultats impressionnants dans les études finalement publiées en 2015 (fig. 1 et 2). MR-CLEAN a été le premier essai contrôlé randomisé à démontrer clairement les avantages de la thrombectomie mécanique [2]. Conséquence directe, d’autres études encore en cours (ESCAPE [13], EXTEND-IA [14], REVASCAT [15], SWIFT PRIME [16]) ont fait l’objet d’analyses intérimaires qui ont conduit à l’arrêt de l’étude dans tous les centres, car la recanalisation mécanique était déjà clairement supérieure au traitement conservateur à ce stade.

En dehors de quelques différences dans la conception de l’étude, qu’il n’est pas possible de détailler ici, les études présentent des similitudes pertinentes sur des points essentiels : Les patients présentant une occlusion proximale (carotide T et M1) et un déficit clinique sévère ont été sélectionnés de manière ciblée, les procédures hospitalières ont été optimisées pour une recanalisation rapide (temps médian jusqu’à la ponction inguinale de 210 à 270 minutes) et les stent-retrieurs (81-100%) ont été principalement utilisés. En outre, certains patients présentant des infarctus de grande taille et détectés précocement ont été exclus. Grâce aux taux élevés de recanalisation (TICI2b/3 : 59-88%) avec peu de complications (hémorragies intracrâniennes symptomatiques : 0-8%), ces facteurs ont entraîné une amélioration significative du résultat clinique et une réduction de la mortalité à 90 jours par rapport aux groupes témoins (tableau 1).

Les résultats de ces études ont récemment été regroupés dans une méta-analyse [17]. Il en ressort que la thrombectomie mécanique présente un bénéfice évident chez presque tous les patients atteints d’occlusion proximale de la circulation antérieure, indépendamment d’autres facteurs (tels que l’âge).

Recommandations de la DGN sur la recanalisation mécanique

Suite à ces études, les lignes directrices de la DGN sur le traitement de l’AVC ischémique ont été complétées par des recommandations, qui sont brièvement résumées ci-dessous.

Imagerie vasculaire : afin de permettre une sélection rapide et pertinente des patients appropriés, une imagerie vasculaire (CT-A ou MR-A) doit être réalisée sans délai.

Fenêtre temporelle : la recanalisation mécanique est recommandée pour les occlusions proximales des vaisseaux de la circulation antérieure jusqu’à six heures après le début des symptômes. Une extension de la fenêtre de temps au-delà de six heures peut être envisagée dans certains cas (par exemple, à l’aide de l’imagerie de missmatch ou de l’imagerie collatérale).

IVT : en l’absence de contre-indications, l’IVT doit toujours être appliquée dans les 4,5 heures ; si elle n’est pas possible, la seule recanalisation mécanique est le traitement de premier choix. Les deux méthodes thérapeutiques doivent, dans la mesure du possible, être complémentaires et aucune d’entre elles ne doit entraîner de retard sur l’autre. En particulier, il ne faut pas attendre le succès de l’IVT et retarder les préparatifs de la recanalisation mécanique.

Limite d’âge : il n’y a pas de limite d’âge supérieure générale.

Durée des procédures cliniques : en ce qui concerne les procédures cliniques, il est demandé que le délai entre l’arrivée et la ponction inguinale (“door to groin puncture”) ne dépasse pas 90 minutes et que le délai entre la ponction inguinale et l’ouverture des vaisseaux ne dépasse pas 30 minutes.

Bridging : Pour les patients adressés à des hôpitaux sans possibilité de recanalisation mécanique, il convient de procéder à une TIV après avoir exclu toute contre-indication et de les transférer immédiatement dans un hôpital central pour une recanalisation mécanique tout en poursuivant le traitement (“bridging”).

Résultats : Le résultat de la recanalisation mécanique devrait être une ouverture vasculaire complète ou presque complète chez plus de 75% des patients (échelle de perfusion Thrombolysis in Cerebral Infarction [TICI] de grade 3 ou 2b).

Assurance qualité : les centres proposant la recanalisation mécanique sont tenus de participer à des programmes d’assurance qualité et à des certifications.

En résumé, la recanalisation mécanique ouvre de nouvelles perspectives, notamment pour les patients souffrant d’occlusion proximale des vaisseaux de la circulation antérieure. La mise en place de structures et de processus permettant de réaliser une reperfusion rapide dans la pratique clinique quotidienne, même en dehors des études, reste un défi majeur. Il s’agit avant tout de réduire autant que possible les pertes de temps dues à la collaboration de trois disciplines ou plus (notamment la médecine d’urgence, la neurologie, la neuroradiologie et l’anesthésie), car la règle d’or dans la prise en charge des AVC ischémiques aigus reste la même : Time is Brain.

Littérature :

Activateur tissulaire du plasminogène pour l’accident vasculaire cérébral ischémique aigu. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med 1995 ; 333(24) : 1581-1587.
Berkhemer OA, et al : A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med 2015 ; 372(1) : 11-20.
Rha JH, Saver JL : The impact of recanalization on ischemic stroke outcome : a meta-analysis. Accident vasculaire cérébral 2007 ; 38(3) : 967-973.
Hacke W, et al : Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008 ; 359(13) : 1317-1329.
Emberson J, et al : Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke : a meta-analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 2014 ; 384(9958) : 1929-1935.
Ringleb PA, et al. : Traitement aigu de l’AVC ischémique – Supplément 2015 ; Traitement de recanalisation. www.dgn.org/images/red_leitlinien/LL_2015/PDFs_Download/030140_LL_akuter-ischaemischer-schlaganfall_final.pdf, 2015.
Lee KY, et al. : Recanalization précoce après administration intraveineuse d’activateur tissulaire du plasminogène recombinant tel qu’évalué par angiographie pré- et post-thrombolytique chez des patients victimes d’un accident vasculaire cérébral ischémique aigu. Accident vasculaire cérébral 2007 ; 38(1) : 192-193.
Furlan A, et al : Prourokinase intra-artérielle pour l’accident vasculaire cérébral ischémique aigu. The PROACT II study : a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA 1999 ; 282(21) : 2003-2011.
Chimowitz MI, et al : Stenting versus agressive medical therapy for intracranial arterial stenosis. N Engl J Med 2011 ; 365(11) : 993-1003.
Broderick JP, et al : Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke. N Engl J Med 2013 ; 368(10) : 893-903.
Kidwell CS, et al : A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke. N Engl J Med 2013 ; 368(10) : 914-923.
Ciccone A, et al : Traitement endovasculaire de l’accident vasculaire cérébral ischémique aigu. N Engl J Med 2013 ; 368(10) : 904-913.
Goyal M, et al : Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke. N Engl J Med 2015 ; 372(11) : 1019-1030.
Campbell BC, et al : Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection. N Engl J Med 2015 ; 372(11) : 1009-1018.
Jovin TG, et al : Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke. N Engl J Med 2015 ; 372(24) : 2296-2306.
Saver JL, et al : Thrombectomie avec stent-retriever après t-PA intraveineux vs. t-PA seul dans l’AVC. N Engl J Med 2015 ; 372(24) : 2285-2295.
Goyal M, et al : Thrombectomie endovasculaire après un accident vasculaire cérébral ischémique : une méta-analyse des données individuelles des patients issues de cinq essais randomisés. Lancet 2016 : 387(10029) : 1723-1731.