Nouvelles études et nouvelles recommandations

Les résultats de différentes études menées ces dernières années ont mis en évidence le rôle considérable du diabète de type 2 (DT2) dans le développement des maladies cardiovasculaires. Il est en outre apparu de manière flagrante que certaines classes thérapeutiques d’antidiabétique exercent un effet direct sur la diminution du risque cardiovasculaire chez les personnes diabétiques. Ces avancées ont conduit la Société suisse d’endocrinologie et de diabétologie (SSED) à réviser ses recommandations l’année dernière. Cet article présente les études concernées et résume les dernières nouveautés dans le domaine cardiovasculaire.

Le diabète est l’un des principaux facteurs de risque pour les maladies cardiovasculaires. Selon une étude nord-américaine, le risque de développer une maladie cardiovasculaire chez les diabétiques de type 2 est multiplié par un facteur 2 ou 3 (1). Environ 30% des stents coronarien sont posés chaque année sur des personnes diabétiques. Le risque de succomber à une maladie cardiovasculaire (MCV) est 60% plus élevé chez les patients atteints de diabète par rapport aux personnes non diabétiques. Les comorbidités jouent un rôle crucial dans l’évaluation du risque, comme la coronaropathie, l’hypertension, l’insuffisance cardiaque, les maladies rénales chroniques, l’AVC, la BPCO, la dépression, les douleurs chroniques ou la démence. Selon une étude britannique réalisée à l’aide des données de 1,75 million de personnes diabétiques, les patients de moins de 65 ans souffrent en moyenne de presque 3 comorbidités différentes, et ce chiffre s’élève à 6,5 chez les patients de plus de 65 ans (2). En Suisse, parmi les 6,5% de personnes diabétiques, 25% souffrent d’une coronaropathie symptomatique et 25% d’une coronaropathie asymptomatique. Parmi les 25% (chiffre estimé) de diabétiques souffrant d’une insuffisance cardiaque, seulement 10% environ sont symptomatiques. Le cœur est étroitement lié aux reins. En effet, le risque de mortalité cardiovasculaire est largement déterminé par le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et l’albuminurie (3).

Les résultats des études obtenus au cours des dernières années sur l’évaluation de tels facteurs de risque en cas de diabète ont également été pris en compte dans les directives de l’European Society of Cardiology (ESC) de 2019 (1,4,5). Selon la nouvelle stratégie de gestion du risque de l’ESC (risque modéré, élevé, très élevé), l’âge du patient et la durée du diabète préexistant jouent un rôle important (tab. 1).

Tableau 1: évaluation du risque cardiovasculaire chez les patients avec diabète de type 2 (stratégie de gestion du risque de l’ESC 2019) (4, 5)

Selon cette directive, les patients souffrant de diabète depuis plus de 10 ans font automatiquement partie du groupe à haut risque de maladies cardiovasculaires. Un diagnostic de diabète de type 2 à un âge jeune est également un facteur pronostic important pour l’apparition de maladies cardiovasculaires et une mortalité précoce. Chez les diabétiques, la présence de facteurs de risque comme un âge avancé, une hypertension, une hypercholestérolémie, une obésité ou un tabagisme est directement liée à une augmentation du risque cardiovasculaire. Dans les directives ESC, la classification en «très haut risque cardiovasculaire» est non seulement valable pour les patients diabétiques avec MCV préexistante, mais aussi pour ceux avec des lésions dans des organes ou au moins 3 facteurs de risque supplémentaires. L’analyse de cette stratégie de gestion du risque montre qu’il n’existe en réalité presque aucun patient diabétique tombant dans la catégorie «risque modéré». Il s’agit de patients relativement jeunes avec un diabète depuis moins de 10 ans et sans facteurs de risque supplémentaire. La majorité des patients entrent plutôt dans la catégorie «très haut risque». Il est donc recommandé de surveiller plus étroitement l’état cardiovasculaire des patients diabétiques et de les traiter plus intensivement le cas échéant (5).

De plus, les recommandations de l’ESC relatives à l’évaluation du risque cardiovasculaire avec des procédures d’imagerie médicale ont subi des modifications (5). Ainsi, les évaluations de routine de la microalbuminurie sont recommandées pour identifier les patients à risque de troubles de la fonction rénale ou à haut risque de MCV future. Un ECG au repos doit aussi être réalisé chez les patients diabétiques hypertendus ou en cas de suspicion de MCV (5)

Classes thérapeutiques d’antidiabétique avec un potentiel cardioprotecteur

En diabétologie, il est depuis longtemps tenu pour acquis qu’une diminution de la glycémie induite par des mesures diététiques, un changement du style de vie, des antidiabétiques oraux ou par l’insuline conduit à une normalisation de l’homéostasie glucidique et, par conséquence, à une diminution des complications ainsi qu’à un plus faible risque cardiovasculaire. On sait aujourd’hui qu’en dehors de la réduction de l’HbA1c, les groupes de principes actifs utilisés jouent également un rôle crucial dans la diminution des risques. Un abaissement de l’HbA1c est certes important pour prévenir les complications micro- et macrovasculaires, mais, avec les nouveaux traitements, le risque d’évènement cardiovasculaire, y compris celui de mort subite, peut être diminué plus tôt. Actuellement, deux classes de classes thérapeutiques d’antidiabétique – les inhibiteurs du SGLT-2 et les GLP-1 RA – ont démontré leur efficacité pour diminuer significativement les évènements cardiovasculaires, la mortalité cardiovasculaire et la mortalité globale chez les patients diabétiques (6-13). En outre, ces molécules retardent le développement des maladies rénales chroniques.

L’introduction de ces nouveaux groupes de principes actifs a permis d’approfondir considérablement les connaissances sur les résultats cardiovasculaires au cours des dernières années. Ces avancées ont notamment pu être obtenues grâce à la décision de la Federal Drug Administration (FDA) américaine de rendre obligatoire la réalisation d’études de sécurité cardiovasculaire (Cardiovascular Outcome Trial, CVOT) pour tout nouveau médicament antidiabétique. Ainsi, depuis 2008, tous les nouveaux médicaments de la classe des inhibiteurs de DPP-4 ou du SGLT-2 et des agonistes des récepteurs du GLP-1 ont fait l’objet d’une étude de sécurité cardiovasculaire. L’actualisation des recommandations de la SSED de 2020 pour le traitement du diabète de type 2 tient compte des résultats de ces études CVOT. Les nouvelles recommandations de la SSED qui font l’objet d’une présentation exhaustive dans le présent article constituent en outre des recommandations visant à proposer le meilleur traitement possible.

Inhibiteurs du SGLT-2

Actuellement, 4 inhibiteurs du SGLT-2 (empagliflozine, canagliflozine, dapagliflozine et ertugliflozine) sont autorisés en Suisse pour le traitement du diabète. Dans l’étude EMPA-REG-OUTCOME, l’empagliflozine a diminué la mortalité cardiovasculaire, la mortalité globale (p<0,001) et le risque d’hospitalisation pour cause d’insuffisance cardiaque (p=0,002) chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire établie (6, 14). Dans le cadre du programme d’étude CANVAS, la canagliflozine a permis une réduction du critère cardiovasculaire composite primaire chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou de facteurs de risque correspondants. Cependant, cet inhibiteur du SGLT-2 n’a pas permis d’atteindre une significativité en termes de mortalité cardiovasculaire (14, 7). Au cours de l’étude DECLARE-TIMI 58, les patients présentant une maladie cardiovasculaire ou des facteurs de risque correspondants traités par dapagliflozine ont atteint une réduction statistiquement significative pour les hospitalisations liées à une insuffisance cardiaque par rapport au placebo (2,5% contre 3,3%; p<0,005), ainsi que pour le critère d’évaluation composite «hospitalisations pour cause d’insuffisance cardiaque ou mortalité cardiovasculaire» (4,9% contre 5,8% p=0,005) (8). L’étude VERTIS CV de phase III publiée en 2020 sur le 4e inhibiteur du SGLT-2 autorisé (ertugliflozine) chez des patients avec DT2 et une maladie cardiovasculaire n’a pas réussi à démontrer la supériorité de l’ertugliflozine par rapport au placebo pour le critère primaire, mais a de nouveau réduit de 30 % le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. (15). Heureusement, parmi les inhibiteurs du SGLT-2, seuls 2 effets secondaires sont cliniquement pertinents : L’acidocétose en cas de déficit en insuline, et les infections génitales.

Agonistes des récepteurs du GLP-1

Les agonistes des récepteurs du peptide 1 similaire au glucagon («glucagon-like Peptide 1») (AR GLP-1) sont aussi associés à certains avantages en termes de résultats cardiovasculaires. Ainsi, l’étude LEADER a permis de constater une réduction significative de la mortalité cardiovasculaire et de la mortalité globale sous liraglutide (AR GLP-1) chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou de facteurs de risque correspondants (12, 16). L’étude ELIXA a quant à elle démontré la non-infériorité du lixisénatide par rapport au placebo en termes de critère cardiovasculaire composite primaire, mais n’a permis de mettre en évidence aucun effet positif sur le résultat cardiovasculaire (16). Avec le sémaglutide, une non-infériorité par rapport au placebo a été confirmée avec les MACE 3 points ainsi qu’une supériorité possible (MACE 3 points: 26% de réduction; p<0,001 pour la non-infériorité; p=0,02 pour la supériorité) (11). En outre, une réduction significative des AVC et infarctus du myocarde non mortels a été observée, mais sans effet sur la mortalité cardiovasculaire ou globale. L’exénatide n’est pas apparu inférieur au placebo dans le cadre de l’étude EXSCEL. Cependant en termes de mortalité cardiovasculaire, d’apparition d’AVC ou d’infarctus du myocarde non mortels ou d’hospitalisations pour cause d’insuffisance cardiaque, aucune différence n’a été constatée (11, 12, 16-18). Le dulaglutide est le dernier représentant de la classe des GLP-1 RA à avoir été autorisé. Dans l’étude de phase III au long cours REWIND, les participants ne présentaient pas de maladie cardiovasculaire préexistante, mais seulement une augmentation du risque CV (13). En termes d’apparition d’évènements CV graves (MACE-3), le dulaglutide a montré, par rapport au placebo, une diminution du risque relatif de 12% (p = 0,028), et ce, indépendamment de la présence d’une maladie CV cliniquement manifeste ou simplement de facteurs de risque d’une telle maladie.

Différences au niveau de l’efficacité entre les inhibiteurs du SGLT-2 et celle des agonistes des récepteurs du GLP-1

Les inhibiteurs du SGLT-2 comme les agonistes des récepteurs du GLP-1 sont surtout recommandés pour la prévention cardiovasculaire secondaire. Bien que ces deux classes de principes actifs exercent des effets positifs sur la maladie cardiovasculaire et la mortalité cardiovasculaire, il existe des différences entre ces deux groupes concernant leur efficacité pour différentes indications. Ainsi, les inhibiteurs du SGLT-2 présentent des avantages pour la prévention et le traitement de l’insuffisance cardiaque. L’empagliflozine (6) et le liraglutide (12) réduisent en outre la mortalité cardiovasculaire et globale. Les inhibiteurs du SGLT-2 ne semblent pas avoir d’effet sur les AVC (6-9), alors que les GLP-1 RA réduisent ce type d’évènements (10-14). En cas d’apparition de micro- et macroalbuminurie, les GLP-1 RA semblent aussi être associés à un bénéfice. En revanche, les inhibiteurs du SGLT-2 ont également mis en évidence un effet sur des critères d’évaluation durs comme la diminution du DFGe de 40-50%, le retard de la progression d’une maladie rénale ou encore le retard de l’initiation d’un traitement de substitution rénale ou du décès rénal.

Association d’inhibiteurs du SGLT-2 et d’AR GLP-1

Jusqu’à présent, aucune étude de sécurité cardiovasculaire n’a été réalisée sur l’utilisation en association des inhibiteurs du SGLT-2 et des AR GLP-1, mais des études indiquent qu’une association des deux classes conduit à des effets additifs sur la réduction de l’HbA1c, du poids et de la tension artérielle (19-21). Ainsi, dans le cadre de l’étude EXSCEL, environ 10% des patients ont été traités par un inhibiteur du SGLT-2 en plus de l’exénatide LAR (AR GLP-1). L’analyse appariée de ces données montre que les patients sous traitement associé (n= 575) ont tiré plus de bénéfices que ceux exclusivement sous exénatide LAR (n= 575). En effet, une diminution significative de 79% de la mortalité cardiovasculaire a été notée, de même qu’une diminution de 59% de la mortalité globale. Les MACE 3 points ont été numériquement réduits de 15%. De même, l’amélioration du DFGe a été plus significative sous le traitement associé que sous exénatide LAR (22). Compte tenu de ses effets additifs, l’association de ces deux classes de molécules est recommandée non seulement par le consensus ADA/EASD mais aussi par les nouvelles directives ESC/EASD ou encore la SSED. Actuellement, les caisses-maladie suisses ne remboursant pas la totalité des coûts du traitement. Une demande de garantie de prise en charge par l’assurance est donc nécessaire pour cette association. Une étude observationnelle danoise publiée en 2020 incluait plus de 66 000 patients diabétiques traités par différentes thérapies antidiabétiques associées (23). La metformine plus sulfonylurée s’est avérée être la plus mauvaise association en termes de MACE 3 points, d’hypoglycémies sévères et de mortalité globale. En revanche, l’association de metformine, d’inhibiteur du SGLT-2 et de GLP-1 RA a donné les meilleurs résultats pour les trois critères d’évaluation.

Inhibiteur de DPP-4

Différentes études de sécurité cardiovasculaire ont permis de démontrer la non-infériorité des inhibiteurs de DPP-4 alogliptine, saxagliptine, sitagliptine et linagliptine par rapport au placebo. Il convient toutefois de noter que les patients inclus dans ces études avaient déjà suivi un traitement standard contre le DT2 avec prise en charge du DT2 et gestion du risque cardiovasculaire (14). Dans ses nouvelles directives, la SSED conclut que différentes études de sécurité cardiovasculaire ont prouvé que les inhibiteurs de DPP-4 sont sûrs et faciles à utiliser, mais qu’ils n’ont pas d’effet positif sur les résultats cardiovasculaires (24, 25).

Recommandations de la SSED sur le traitement du diabète de type 2

Style de vie, lipides et tension artérielle

L’un des piliers de la prise en charge du diabète est la motivation à changer de style de vie. La SSED recommande une activité physique régulière (150 minutes par semaine), comme des promenades quotidiennes dans la nature, ainsi qu’une alimentation saine et adaptée individuellement. Il est recommandé de consommer peu d’aliments hautement transformés et de préférer les glucides riches en fibres ainsi que certains acides gras poly- et mono-insaturés. Les boissons sucrées doivent aussi être évitées. Globalement, il convient de réduire la prise de calories afin de perdre 5% de son poids. La plupart des patients craignent que certains traitements entraînent des effets indésirables, comme l’hypoglycémie et la prise de poids. C’est pourquoi il faut préférer des médicaments qui ne sont pas associés à ces effets indésirables.

Outre le changement du style de vie (qui inclut aussi l’arrêt du tabac) et le contrôle de la glycémie, il est également nécessaire de contrôler la tension artérielle et le profil lipidique. Une mise à jour des directives de l’ASC a été rédigée en 2019 pour les valeurs cibles de cholestérol LDL et de tension artérielle. Selon cette mise à jour, l’utilisation d’un inhibiteur de PCSK9 est recommandée chez les patients à très haut risque cardiovasculaire présentant un taux élevé et persistant de LDL en dépit d’un traitement par statines à la posologie maximale tolérée en association avec l’ézétimibe (ou en cas d’intolérance par l’ézétimibe). Selon les directives de la SSED, une statine hautement efficace (par exemple atorvastatine et rosuvastatine) est le premier choix pour le traitement du diabète. Si les valeurs cibles ne sont pas atteintes, il convient d’ajouter l’ézétimibe. Si les valeurs cibles ne sont toujours pas atteintes, l’administration d’inhibiteurs de PCSK9 peut être envisagée (5).

La valeur cible pour la tension artérielle est généralement de 130/<80 mmHg. Chez les patients à haut risque, la tension diastolique doit être supérieure à 70 mmHg. Chez les patients jeunes, la tension systolique peut se situer entre 130 mmHg et 120 mmHg, alors que pour les personnes de plus de 65 ans, une valeur de 130-139 mmHg est recommandée.

Principales recommandations concernant le traitement

Avant la prescription ou l’administration supplémentaire de médicaments, le médecin traitant doit, selon la SSED, poser trois questions.

1. Le patient a-t-il besoin d’insuline?

Valeur HbA1c du patient >10% et symptômes cliniques de déficit en insuline, sans signes de syndrome métabolique: l’administration d’insuline n’est jamais une erreur. Après la normalisation de la situation métabolique, il est nécessaire de statuer sur la poursuite du traitement par insuline. Cependant, certains patients peuvent présenter un diabète de type 1 ou une pancréatite.

2. Quel est l’état de la fonction rénale?

Lorsque le DFGe est inférieur à 30 ml/min, la plupart des médicaments ne peuvent pas être prescrits. Désormais, la canagliflozine (100 mg) peut être administrée jusqu’à la dialyse en présence d’une microalbuminurie, même si le DFGe est inférieur à 30 ml/min.

3. Une insuffisance cardiaque est-elle présente?

Sulfonylurées et inhibiteurs de DPP-4: pas d’effet sur la diminution de la mortalité et les évènements cardiovasculaires. Dans 75% de tous les cas d’insuffisance cardiaque en présence de diabète de type 2: insuffisance cardiaque avec conservation de la fraction d’éjection (HFPEF) et fraction d’éjection du ventricule gauche > 40%. Chez 25% des cas: insuffisance cardiaque avec diminution de la fraction d’éjection (HFREF). En cas d’insuffisance cardiaque, le groupe des inhibiteurs du SGLT-2 est la classe de médicaments préférée. Les glitazones (pioglitazone) doivent être évitées.

Sur la base de ces trois questions initiales, le meilleur traitement peut être sélectionné pour chaque patient. Les principales recommandations pour les médecins généralistes sont résumées dans la figure ci-dessous. Les explications détaillées correspondantes sont disponibles dans les recommandations de la SSED:

https://www.sgedssed.ch/fileadmin/user_upload/6_Diabetologie/61_Empfehlungen_Facharzt/2020_Swiss_Recomm_Medis_FR_def.pdf

Recommandations concernant la médication antidiabétique et la prévention cardiorénale

– Les nouvelles insulines basales (par ex. Insulin Degludec (26) et Insulin Glargin U300(27)) montrent une incidence des hypoglycémies plus faible par rapport aux analogues de première génération comme NPH-Insulin, notamment au cours de la nuit.
– L’association d’insuline basale et de GLP-1 RA réduit le risque d’hypoglycémie de manière encore plus marquée et élimine le risque de prise de poids (28).
– Il convient d’éviter l’association d’une sulfonylurée et de l’insuline car elle augmente le risque d’hypoglycémie de 9 à 40 fois. (29)
– La metformine réduit les évènements macrovasculaires mais n’exerce aucun effet significatif sur les résultats cardiovasculaires et rénaux (30).
– Les deux seules classes de principes actifs offrant un bénéfice cardiovasculaire démontré en prévention secondaire sont les inhibiteurs du SGLT-2 et les agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP-1 RA).
– En cas d’insuffisance cardiaque et pour la prévention de l’insuffisance cardiaque, le groupe des inhibiteurs du SGLT-2 est la classe de médicaments à privilégier (6-9).
– En cas d’insuffisance cardiaque, les glitazones (pioglitazone) doivent être évitées.
– Afin de traiter de manière optimale les maladies cardiovasculaires athérosclérotiques (ASCVD) et microvasculaires, l’association de GLP-1 RA et d’inhibiteurs du SGLT-2 est recommandée. Cette association nécessite l’aval au préalable de l’assurance maladie.
– Les inhibiteurs du SGLT-2 retardent la perte de fonction rénale et la progression vers l’insuffisance rénale terminale (6-9).
– Concernant l’incidence des AVC, les inhibiteurs du SGLT-2 semblent exercer un effet plus faible que les GLP-1 RA à action longue (liraglutide, semaglutide et dulaglutide).
– L’empagliflozine et le liraglutide ont montré une diminution significative de la mortalité.
– Faire attention aux limitations de l’utilisation des antidiabétiques en termes de fonction rénale.

Résumé des recommandations de la SSED

1. L’insuline est-elle nécessaire? Valeur HbA1c élevée (>10%), symptômes cliniques de déficit en insuline (perte de poids, polyurie et polydipsie) et absence de syndrome métabolique, adiposité viscérale et dyslipidémie typique: l’administration d’insuline n’est jamais une erreur. Après la normalisation de la situation métabolique, on peut statuer sur la poursuite du traitement par insuline. Dans de rares cas, le patient peut présenter un diabète de type 1 ou une pancréatite.
2. La réduction de la charge cardiovasculaire est prioritaire. Recommandation: association précoce d’inhibiteurs du SGLT-2 ou de GLP-1 RA avec la metformine (voir les études avec critères d’évaluation cardiovasculaires).
3. Les inhibiteurs du SGLT-2 et les GLP-1 RA ont des mécanismes d’action différents. Ces deux classes diminuent le nombre d’évènements cardiovasculaires, la mortalité et la progression de la néphropathie. Recommandation: association des deux classes de principes actifs, demande de prise en charge par la caisse-maladie.
4. La diminution de l’HbA1c à la valeur cible habituelle <7,0 est importante (en l’absence de diminution de l’espérance de vie, etc.) pour réduire les complications micro- et macrovasculaires. Si aucune classe de principe actif susceptible de causer une hypoglycémie n’est utilisée (insuline et/ou sulfonylurée), il n’existe aucune valeur limite inférieure pour l’HbA1c. L’objectif est alors d’atteindre une valeur d’HbA1c aussi proche de la normale que possible (HbA1c < 6,5%).
5. Prendre en compte la préférence des patients et prendre une décision partagée.
6. L’indication pour l’utilisation d’un GLP-1 RA est un IMC >28. Les GLP-1 RA peuvent être utilisés avec de l’insuline, de préférence dans une association fixe.
7. Transmettre les informations sur la réglementation concernant les jours de maladie. Si le patient est atteint de vomissements, de diarrhée ou de maladie aiguë ou s’il est hospitalisé ou doit subir une opération prévue, il convient d’arrêter les inhibiteurs du SGLT-2 et la metformine et de les remplacer par de l’insuline, si nécessaire.
8. Insuline basale: pour la réduction des hypoglycémies nocturnes, Insulin Degludec et Insulin Glargin U300 sont les plus efficaces, suivies par Insulin Glargin U100, Insulin Detemir et NPH-Insulin.

Take-Home-Message

Parmi les personnes diabétiques en Suisse, environ la moitié souffre de coronaropathie et 25% (chiffre estimé) d’une insuffisance cardiaque. En grande majorité, les patients font partie de la catégorie ESC de risque élevé ou très élevé.
Au début d’un traitement contre le diabète, il est nécessaire d’examiner un éventuel besoin d’insuline, la fonction rénale et une éventuelle insuffisance cardiaque.
Le contrôle de l’HbA1c est une cible thérapeutique essentielle.
En cas de risque cardiovasculaire élevé ou très élevé, il convient de recommander en première ligne une association d’inhibiteurs du SGLT-2 et de metformine ou de GLP-1 RA et de metformine. Ces deux classes diminuent le nombre d’évènements cardiovasculaires et la progression de la néphropathie. L’empagliflozine et le liraglutide sont associés à une diminution significative de la mortalité. Au vu des effets additifs des inhibiteurs du SGLT-2 et des GLP-1 RA, la SSED recommande l’association de ces deux classes de principes actifs.
En cas d’insuffisance cardiaque, les inhibiteurs du SGLT-2 (en association avec la metformine) représentent la classe de principes actifs à privilégier. Les glitazones (pioglitazone) doivent être évitées.

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