La radiochimiothérapie combinée avec des cytotoxiques classiques et des inhibiteurs spécifiques de structures moléculaires cibles élargit l’éventail thérapeutique et fait partie de la routine clinique pour de nombreuses entités tumorales. Les cytotoxiques classiques augmentent quantitativement et qualitativement les dommages causés à l’ADN en combinaison avec les rayonnements ionisants ; des inhibiteurs spécifiques de structures moléculaires cibles augmentent l’efficacité des dommages causés à l’ADN par les rayonnements. Tant les cascades de signalisation spécifiques aux cellules tumorales que l’environnement tumoral (hypoxie, système immunitaire) sont des cibles intéressantes pour un traitement combiné moderne.
La radiothérapie clinique a évolué au cours des 100 dernières années, passant d’une application expérimentale des rayons X à une modalité thérapeutique complexe, hautement technologique et largement appliquée. Les progrès technologiques les plus importants qui ont marqué l’évolution de la radiothérapie sont sans doute l’introduction du scanner et de l’IRM, qui permettent de localiser précisément la tumeur en 3D, et le développement de la technologie des accélérateurs linéaires, qui permettent aujourd’hui d’irradier précisément la tumeur proprement dite tout en réduisant le volume d’irradiation et en préservant ainsi les tissus sains. Cette évolution a conduit à la technologie IMRT (Intensity-Modulated Radiation Therapy) et à la technologie SBRT (Stereotactic Body Radiation Therapy) utilisées aujourd’hui en radiothérapie clinique. Cependant, malgré ces progrès techniques, une escalade de dose illimitée sans autres toxicités majeures des tissus normaux ne sera guère possible à l’avenir [1].
Radiochimiothérapie combinée
Parallèlement à ces avancées technologiques, d’énormes progrès ont été réalisés dans la compréhension biologique des effets des radiations, qui se manifestent aujourd’hui en clinique dans le domaine de la radiochimiothérapie combinée. Alors que la combinaison avec des agents chimiothérapeutiques classiques a pour objectif d’augmenter les dommages à l’ADN dans la cellule cancéreuse, les classes de substances modernes sont censées augmenter l’efficacité des dommages à l’ADN induits par les radiations et le programme de stress dans la cellule tumorale et le milieu tumoral, ce qui conduit finalement à la mort de la tumeur.
Aujourd’hui, nous comprenons l’effet des radiations dans différentes entités tumorales non seulement au niveau des lésions de l’ADN, mais nous nous rendons compte que la différence de radiosensibilité dans les tumeurs et dans les tissus normaux est due à un réseau complexe de cascades de signalisation intra- et intercellulaires. Ces connaissances ont conduit au développement de nouvelles stratégies pour surmonter la radiorésistance intrinsèque et acquise dans le cadre d’une radiochimiothérapie combinée avec des radiosensibilisateurs. Ces stratégies comprennent à la fois des substances de petite molécule qui inhibent spécifiquement les cascades de transmission de signaux contrôlées par les oncogènes et des modulateurs modernes des points de contrôle immunitaires dans le but d’élargir la portée thérapeutique dans le cadre d’une radiochimiothérapie combinée [2,3].
Actuellement, plus de 50% des patients atteints d’une tumeur solide sont traités soit par radiothérapie seule, soit dans le cadre d’un traitement combiné avec la chirurgie et/ou la chimiothérapie. Actuellement, 40% des cancers qui peuvent être guéris reçoivent également une radiothérapie dans le cadre d’un traitement combiné.
Le carcinome épidermoïde (avancé) de la tête et du cou (Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, HNSCC) ne concerne qu’une petite partie de tous les patients atteints de cancer, mais cette entité tumorale illustre très bien le développement de la radiochimiothérapie combinée. Au niveau de la recherche préclinique, d’innombrables formes de combinaison de la radiothérapie avec des inhibiteurs de petites molécules de différentes structures cibles ont été testées au cours des 20 dernières années. Pourtant, jusqu’à présent, très peu de stratégies ont été mises en œuvre avec succès dans la clinique.
Hypoxie tumorale
Le manque d’oxygène (hypoxie), principalement dû à la vascularisation non structurée de la tumeur, est l’un des plus grands mécanismes de radiorésistance dans le HNSCC. Une méta-analyse de 2011 basée sur des preuves de niveau 1a montre clairement que les stratégies de modification de l’hypoxie les plus diverses (apport d’oxygène hyperbare, respiration carbogène combinée à la nicotinamide et aux radiosensibilisateurs, etc.) entraînent une amélioration de la survie sans progression et de la survie globale dans le cas du HNSCC [4]. Il est donc d’autant plus surprenant que de telles stratégies de modification de l’hypoxie ne fassent pas partie de la routine clinique jusqu’à présent – sauf au Danemark avec l’utilisation du nimorazole.
Le nimorazole appartient à la classe des oxygénomimétiques (misonidazole, étanidazole, pimonidazole), qui ont été testés cliniquement pendant des décennies en tant que prototypes de radiosensibilisateurs hypoxiques. Cependant, la plupart de ces dérivés de nitroimidazole entraînent une forte neurotoxicité à des doses élevées et ne sont donc plus utilisés en clinique que comme marqueurs diagnostiques de l’hypoxie tumorale. Le nimorazole semble toutefois faire son chemin dans la pratique clinique de routine, notamment grâce à l’expérience acquise dans les essais cliniques avec les “prodrogues hypoxiques” (tirapazamine, évofosfamide) [5,6]. Ces études montrent qu’une caractérisation du statut d’hypoxie et une stratification correspondante devraient être effectuées en cas de radiochimiothérapie combinée avec des radiosensibilisateurs hypoxiques. En général, il existe de grands efforts pour déterminer de manière prédictive l’état d’hypoxie avant le début du traitement ainsi que la dynamique de l’hypoxie tumorale sous radiothérapie au moyen de la TEP hypoxie (par exemple avec du misonidazole marqué au F18). Parallèlement, une signature dite d’expression de 15 gènes a également été identifiée pour la classification de l’hypoxie. Cette signature caractérise les tumeurs comme étant plus ou moins hypoxiques et complètera la détermination directe traditionnelle de la pression partielle d’oxygène dans la tumeur en termes de caractérisation de l’hypoxie. Ainsi, une étude prospective multicentrique EORTC de phase III (EORTC-1219) évalue actuellement l’effet du nimorazole en association avec une radiochimiothérapie à base de cisplatine dans le HNSCC localement avancé et négatif pour le VPH/p16. Il s’agit également de déterminer si cette signature de 15 gènes peut être utilisée comme classificateur prédictif. Une autre grande étude de phase III sur le nimorazole (DAHANCA30) est en préparation.
Le récepteur de l’EGF comme cible thérapeutique
Différentes études randomisées ainsi que la routine clinique montrent depuis plus de 15 ans que l’administration simultanée de cisplatine en combinaison avec la radiothérapie augmente à la fois le temps sans progression et la survie globale par rapport à la radiothérapie seule. D’un point de vue mécanique, cet effet est principalement basé sur la modification combinée de l’ADN par le cisplatine et les radicaux réactifs de l’oxygène générés par les radiations, qui, ensemble, entraînent des dommages complexes de l’ADN. Mais en même temps, cette combinaison entraîne des effets secondaires aigus et chroniques importants [7]. Cela a stimulé une recherche intensive sur les traitements alternatifs, qui a abouti à la combinaison de la radiothérapie avec l’anticorps monoclonal spécifique de l’EGFR, le cétuximab (Erbitux®).
La surexpression de l’EGFR (epidermal growth factor receptor) est un facteur pronostique fort et indépendant dans le HNSCC. Le cétuximab se lie avec une grande affinité à son domaine extracellulaire, bloquant ainsi la liaison des ligands activant les récepteurs. Le cétuximab en association avec la radiothérapie a été testé cliniquement dans la célèbre étude de Bonn par rapport à la radiothérapie seule et s’est distingué par une amélioration de la survie sans progression et de la survie globale (49 contre 29 mois) ainsi que par une forte diminution de la toxicité des tissus normaux [8].
Une comparaison directe des deux formes d’association (cisplatine/radiothérapie vs cetuximab/radiothérapie) n’a pas été documentée à ce jour. Dans l’optique d’une désescalade du traitement, trois études randomisées de phase III évaluent actuellement la valeur de la radiothérapie/cétuximab par rapport à la radiothérapie/cisplatine dans les cancers oropharyngés HPV/p16 positifs (RTOG 1016, De-ESCALaTE, TROG-12.01) (tableau 1). En partie à cause du nombre écrasant d’études sur le cisplatine/radiothérapie – par rapport aux études sur l’association cetuximab/radiothérapie – le cisplatine reste le traitement de référence en association avec la radiothérapie. Le cetuximab/radiothérapie est aujourd’hui principalement utilisé chez les patients atteints de HNSCC dans des situations à haut risque, par exemple en cas d’intolérance au cisplatine ou de mauvais état général. Il est intéressant de noter que la triple combinaison cetuximab/cisplatine/radiothérapie n’a pas apporté d’amélioration en termes de survie sans progression ou de survie globale dans un essai randomisé [9].
Même si plusieurs aspects de l’étude de Bonn ont été critiqués par le passé, elle représente une étape importante dans le développement de la radiochimiothérapie combinée. Au niveau préclinique et clinique, il a été démontré pour la première fois que l’inhibition d’une structure cible strictement définie sur le plan moléculaire (EGFR) dans la cellule tumorale entraîne une radiosensibilisation. L’étude des mécanismes d’action de cette forme combinée a également montré que les mécanismes de résistance à la radiothérapie classiques et cliniquement pertinents sont surmontés (repopulation de la tumeur, capacité de réparation intrinsèque, seuil d’apoptose élevé). Il est intéressant de noter que le cetuximab peut même contrôler des processus immunomodulateurs qui influencent également la réponse globale.
Immunothérapie
Une recherche préclinique et clinique intensive se concentre aujourd’hui sur les processus immunologiques pertinents pour la radiothérapie. La radiothérapie a longtemps été considérée comme un traitement immunosuppresseur, les cellules hématopoïétiques étant particulièrement sensibles aux radiations. Néanmoins, il s’avère que l’irradiation de la tumeur a également un effet immunostimulant.
Dans la tumeur, les radiations ionisantes entraînent l’activation des cellules tueuses naturelles, l’infiltration des lymphocytes T CD8 positifs, une présentation accrue des antigènes dans les cellules dendritiques et la production de cytokines immunostimulantes. Cependant, nous ne comprenons que de manière rudimentaire ces processus induits par les radiations [10]. Par exemple, nous observons des schémas de réaction totalement différents après une irradiation fractionnée à dose profonde et une irradiation à dose unique élevée, ce qui rend la recherche translationnelle en radiobiologie très attrayante.
L’accent est mis sur l’étude de la mort cellulaire immunogène induite par les radiations ou sur l’activation de l’effet dit “abskopal” par la radiothérapie. On entend par là un effet systémique de l’irradiation sur le tissu tumoral dans des endroits non irradiés, médié par des processus immunologiques. Il y a un grand intérêt à renforcer l’effet abscopique, rare en clinique, dans le cadre d’une radiochimiothérapie combinée avec des immunomodulateurs. Des protocoles de radiochimiothérapie combinés équivalents avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires existent également pour le HNSCC. Cependant, de nombreux points d’interrogation subsistent à l’heure actuelle et aucune étude clinique concluante n’a encore été menée à bien dans ce domaine d’application prometteur.
Plusieurs études de phase I/II sur la radiochimiothérapie combinée à l’immunothérapie chez des patients atteints de HNSCC sont actuellement enregistrées sur le site web du NCI (https://clinicaltrials.gov) et des études randomisées de phase III sont en préparation.
Conclusion
La radiothérapie moderne est une forme de thérapie anticancéreuse de haute technologie dans laquelle chaque patient reçoit un plan de traitement individuel, basé sur les paramètres cliniques (y compris l’identité, le volume et la localisation de la tumeur). Les agents chimiothérapeutiques classiques augmentent alors l’efficacité de la radiothérapie. Dans le cadre d’une “médecine personnalisée”, des substances spécifiques définies au niveau moléculaire permettent d’améliorer encore l’étendue thérapeutique de cette forme de thérapie individualisée. Il s’agit de surmonter le profil de radiorésistance basé sur le bagage génétique individuel de la tumeur.
Littérature :
- Baumann M, et al : Radiation oncology in the era of precision medicine. Nat Rev Cancer 2016 ; 16(4) : 234-249.
- Begg AC, et al : Strategies to improve radiotherapy with targeted drugs. Nat Rev Cancer 2011 ; 11(4) : 239-253.
- Morris ZS, et al : Interaction de la radiothérapie avec des agents moléculaires ciblés. J Clin Oncol 2014 ; 32(26) : 2886-2893.
- Overgaard J : Modification hypoxique de la radiothérapie dans le carcinome spinocellulaire de la tête et du cou – une revue systématique et une méta-analyse. Radiother Oncol 2011 ; 100(1) : 22-32.
- Ahn GO, et al : Cibler les tumeurs avec des cytotoxines activées par l’hypoxie. Front Biosci 2007 ; 12 : 3483-3501.
- Brown JM, et al : Exploiter l’hypoxie tumorale dans le traitement du cancer. Nat Rev Cancer 2004 ; 4(6) : 437-447.
- Pignon JP, et al : Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC) : an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiother Oncol 2009 ; 92(1) : 4-14.
- Bonner JA, et al : Radiothérapie plus cetuximab pour les cancers de la tête et du cou locorégionalement avancés : données de survie à 5 ans issues d’un essai randomisé de phase 3, et relation entre l’éruption cutanée induite par le cetuximab et la survie. Lancet Oncol 2010 ; 11(1) : 21-28.
- Ang KK, et al : Essai randomisé de phase III de radiothérapie accélérée concomitante plus cisplatine avec ou sans cetuximab pour les carcinomes de la tête et du cou de stade III à IV : RTOG 0522. J Clin Oncol 2014 ; 32(27) : 2940-2950.
- Salama AK, et al : Irradiation et immunothérapie : du concept à la clinique. Cancer 2016 ; 122(11) : 1659-1671.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2016 ; 4(7-8) : 12-15
