Pour les métastases cérébrales de 1 à 3, la radiothérapie stéréotaxique est très efficace, soit en traitement en un temps pour les petites lésions, soit en irradiation stéréotaxique fractionnée. En cas d’irradiation à un temps, la dose d’irradiation doit être soit réduite, soit remplacée par une radiothérapie stéréotaxique fractionnée, en fonction de la taille des métastases. Une irradiation supplémentaire du cerveau entier améliore – par rapport à la radiothérapie stéréotaxique ou à la chirurgie seules – de manière significative le contrôle local des métastases cérébrales et en empêche de nouvelles. Cependant, aucun effet sur la survie n’a été démontré jusqu’à présent. Par conséquent, la procédure à suivre dans ces situations doit être discutée en détail avec le patient et adaptée à ses besoins. L’irradiation palliative du cerveau entier est aujourd’hui principalement pratiquée sur les patients présentant plus de trois métastases cérébrales. Elle a un bon effet palliatif, mais il faut s’attendre à une réduction de la neurocognition à long terme. En préservant le système hippocampique, il est possible d’éviter la détérioration de la fonction neurocognitive.
Environ 20 à 30% des patients atteints de tumeurs développent des métastases cérébrales au cours de leur maladie tumorale. Chez les hommes, la tumeur primaire la plus fréquente est le carcinome pulmonaire, suivi du carcinome rénal et du mélanome [1]. Chez les femmes, la tumeur primaire la plus fréquente est le carcinome mammaire, suivi du carcinome pulmonaire et du mélanome. Les métastases cérébrales peuvent certes apparaître tôt dans l’histoire d’un patient atteint d’une tumeur et donc provoquer les premiers symptômes d’une maladie tumorale. Cependant, les métastases cérébrales apparaissent généralement lorsque la tumeur est à un stade avancé.
En raison des troubles, notamment de la symptomatologie de pression intracrânienne avec nausées, vomissements et réduction consécutive de l’état général, la qualité de vie des patients est réduite. En l’absence de traitement, les patients meurent généralement dans un délai d’un à trois mois. Le traitement est souvent difficile, car de nombreux patients ont déjà reçu toute une série de thérapies à ce stade, comme des chimiothérapies, des radiothérapies et des opérations, de sorte que les réserves thérapeutiques des patients sont globalement limitées. Inversement, chez certains patients présentant une métastase cérébrale unique, un traitement adéquat permet encore d’obtenir une survie à long terme, de sorte que le traitement doit être organisé de manière optimale.
La radiothérapie est un élément essentiel du traitement des métastases cérébrales. Cet aperçu présente les options de radiothérapie pour les métastases cérébrales.
Irradiation du cerveau entier
Lors de l’irradiation du cerveau entier, le cerveau, le cervelet ainsi que tous les espaces du liquide céphalorachidien et les méninges sont inclus dans les champs d’irradiation (fig. 1). L’irradiation du cerveau entier permet d’améliorer les symptômes neurologiques et d’escompter une amélioration du pronostic pour les patients.
L’irradiation du cerveau entier comme irradiation prophylactique (pour éviter de nouvelles métastases cérébrales) s’est imposée dans le cas du cancer bronchique à petites cellules (SCLC). Il a été démontré que l’irradiation prophylactique du cerveau entier après une chimiothérapie ou une radiochimiothérapie permettait de réduire le taux de métastases cérébrales de 40% à moins de 20%, aussi bien dans les stades de maladie limitée que dans les stades de maladie étendue [2]. Dans le cas du SCLC, cela a permis d’améliorer le pronostic des patients aux deux stades. Ce traitement est donc considéré comme la norme pour le SCLC. Dans d’autres entités tumorales, comme le cancer bronchique non à petites cellules (NSCLC), l’irradiation prophylactique du cerveau entier n’a pas pu s’imposer, car elle a certes permis de réduire les métastases cérébrales, mais pas d’améliorer le taux de survie.
L’irradiation du cerveau entier a été de plus en plus critiquée ces dernières années en raison de l’augmentation des effets neurocognitifs tels que la réduction des fonctions cognitives, la fatigue, la perte d’appétit et la réduction de l’état général après une irradiation du cerveau entier [3,4]. Plusieurs études ont également montré que l’irradiation du cerveau entier n’avait pas d’effet sur le pronostic de survie des patients par rapport à l’irradiation stéréotaxique seule en cas de métastases cérébrales jusqu’à trois. Il faut toutefois tenir compte du fait que le taux de nouvelles métastases cérébrales a été significativement réduit par l’irradiation du cerveau entier. Cela s’applique aussi bien à la zone des régions irradiées par stéréotaxie qu’à celle des métastases cérébrales nouvellement apparues (tableaux 1-3).
Préservation de l’hippocampe
Une possibilité de réduire les effets secondaires cognitifs de l’irradiation du cerveau entier a été étudiée ces dernières années dans le sens d’une réduction de la dose au niveau de l’hippocampe par une irradiation à modulation d’intensité [5]. On sait qu’une perte de l’hippocampe peut entraîner une perte grave et antérograde de la fonction de mémoire, de l’orientation spatiale et de la capacité émotionnelle [6]. L’hippocampe est très sensible à l’irradiation, car la dose susceptible d’entraîner ces effets secondaires n’est que de 10 à 20 Gy [7]. Comme très peu de métastases cérébrales se manifestent au niveau de l’hippocampe (0,3-2,3%) [5,8–10], les premières études randomisées comparant l’irradiation du cerveau entier avec et sans préservation de l’hippocampe sont en cours. Gondi et al. ont rapporté, dans le cadre d’une étude de phase II à un bras (RTOG 0933), que chez 113 patients traités par une dose de 10×3 Gy, les fonctions neurocognitives (mesurées par le “Hopkins Verbal Learning Test” et le “Revised Delayed Recall Test”) se sont nettement moins détériorées lorsque l’hippocampe a été épargné (par rapport aux témoins historiques). (Fig. 2).
Irradiation stéréotaxique
L’irradiation stéréotaxique consiste à irradier un volume tumoral relativement petit, bien délimité par rapport aux tissus sains voisins, avec une dose d’irradiation plus élevée (4-22 Gy). On distingue la radiochirurgie, qui consiste à appliquer une irradiation stéréotaxique unique à forte dose (13-22 Gy), de l’irradiation stéréotaxique fractionnée, qui consiste à appliquer une irradiation stéréotaxique multiple à dose réduite, par exemple 4× 10 Gy à 12× 4 Gy.
Dans les premières années, les patients étaient positionnés avec précision à l’aide d’un système de fixation sanglant. C’est quelque chose qui a été abandonné de nos jours. Les patients reçoivent aujourd’hui un masque en plastique standard, des blocs à mordre, etc. Dans le passé, on utilisait surtout le système “Gammaknife” pour la stéréotaxie ; aujourd’hui, on dispose également d’accélérateurs linéaires dédiés, comme le système d’accélération Novalis, ou d’un appareil Cyberknife. Il est également possible de réaliser une stéréotaxie avec la plupart des accélérateurs disponibles dans le commerce.
Avantages et inconvénients de la radiochirurgie
Les avantages de la radiochirurgie sont notamment l’approche peu ou pas invasive. Grâce au volume cible défini avec précision au millimètre près et à la forte diminution du bord de la dose, on obtient une préservation maximale des tissus sains environnants (fig. 3). Un autre avantage de l’irradiation stéréotaxique est qu’elle peut être réalisée plusieurs fois, notamment lorsque les patients développent des métastases cérébrales dans de nouvelles localisations [12]. Toutefois, l’inconvénient par rapport à la chirurgie est qu’il n’est pas possible de confirmer le diagnostic par histologie.
L’irradiation stéréotaxique, au sens de la radiochirurgie, a d’abord été réalisée en présence d’une métastase d’une taille allant jusqu’à 1-2 cm de diamètre. Cela a permis d’obtenir des taux de contrôle local de 70-90% après l’application de 20-22 Gy. Aujourd’hui, jusqu’à trois métastases cérébrales sont également régulièrement traitées, soit par irradiation stéréotaxique à temps unique pour les diamètres <2 cm, soit par radiothérapie stéréotaxique fractionnée pour les diamètres plus importants. Même une radiothérapie stéréotaxique seule de 5 à 10 métastases cérébrales peut être tout à fait efficace [13].
Les effets secondaires de la radiochirurgie sont, en aigu, un œdème symptomatique (7-10%), des nausées, des vomissements et, très rarement, des convulsions. À long terme, la radiothérapie peut parfois provoquer des saignements intralésionnels. Les radionécroses sont beaucoup plus fréquentes et il est souvent très difficile de les distinguer d’une progression tumorale. Kohutec et al. ont trouvé des radionécroses chez jusqu’à 25% des patients, dont 17% sont devenus cliniquement symptomatiques, c’est-à-dire ont souffert d’un œdème cérébral croissant. C’est surtout la taille de la tumeur qui est responsable de la radionécrose. Pour les métastases tumorales de moins de 0,5 cm, les radionécroses sont survenues dans moins de 10% des cas, et jusqu’à 60% pour une tumeur de plus de 1,5 cm. A cela s’ajoute la dose appliquée. Une dose de 20-22 Gy est aujourd’hui considérée comme bien tolérée. Toutefois, en cas de métastases cérébrales importantes, la dose doit être réduite et le contrôle local peut donc également se dégrader. Le “Radiation Therapy Oncology Group” (RTOG) recommande une dose dans le cadre de l’irradiation en un temps de 20-22 Gy pour les métastases cérébrales jusqu’à 2 cm, de 18 Gy pour les tumeurs de 2-3 cm et de 15 Gy pour les tumeurs de plus de 3 cm.
En raison de la dose limitée dans les tumeurs de grande taille, de plus en plus de groupes de travail se tournent vers une irradiation stéréotaxique fractionnée plutôt que vers une irradiation en un temps pour ces tumeurs. Les doses d’irradiation appliquées sont de 10× 4 Gy, 7× 5 Gy, 6× 6 Gy, etc. Une analyse rétrospective a montré que l’irradiation stéréotaxique fractionnée permettait de réduire considérablement le taux de nécrose par rapport à l’irradiation en un temps (de 17% à 5% ; p <0,05), tout en conservant le même contrôle local (69% contre 71%) [15]. Des résultats équivalents sont également rapportés pour d’autres groupes de faisceaux [16].
Irradiation à temps unique seule ou cerveau entier plus irradiation à temps unique ?
L’ajout d’une irradiation stéréotaxique (15-24 Gy) à une irradiation du cerveau entier (2,5-37,5 Gy) améliore le pronostic des patients atteints de métastases cérébrales singulières et de petites métastases cérébrales : La durée médiane de survie est passée de 4,9 à 6,5 mois (p=0,039) dans une étude [17]. De plus, la radiothérapie stéréotaxique appliquée en complément a permis d’améliorer significativement l’état général de ces patients et de réduire de manière significative la consommation de stéroïdes.
Dans le cadre de toute une série d’études randomisées, on a maintenant examiné si les résultats thérapeutiques d’une irradiation stéréotaxique ou d’une résection microchirurgicale pouvaient être améliorés par une irradiation supplémentaire du cerveau entier (tab. 1-3) [18–21]. Toutes les études ont montré que l’irradiation supplémentaire du cerveau entier permettait d’améliorer le contrôle local des métastases cérébrales préexistantes, passant de 67-90% à 84-100%. De plus, l’irradiation du cerveau entier a permis de réduire significativement l’apparition de nouvelles métastases cérébrales : Après une irradiation stéréotaxique seule, de nouvelles métastases cérébrales sont apparues dans 32-63% des cas, contre 10-50% seulement après une irradiation cérébrale totale supplémentaire. Cependant, aucune étude n’a montré que le pronostic des patients s’était amélioré. Le pronostic des patients était quasiment identique dans les études, mais chez Chang et al. le pronostic était même réduit en cas d’irradiation supplémentaire du cerveau entier.
Tout récemment, les résultats de l’étude NCCTG N0574 (Alliance) de phase III ont été présentés lors du congrès ASCO 2015 [22]. Dans ce travail, qui n’a pas encore été publié sous forme de manuscrit complet, on constate également, en accord avec les quatre travaux cités, une amélioration du contrôle intracrânien par l’ajout de l’irradiation du cerveau entier, mais aucune amélioration de la survie globale.
Dans une analyse récente menée au Japon, Aoyama et al. montrent en revanche que, dans certains groupes de patients présentant un bon pronostic (score DS-GPA 2,5-4,0), l’adjonction d’une irradiation du cerveau entier permet d’améliorer la survie globale (taux de survie à 2 ans de 20% sans irradiation du cerveau entier, de 50% avec irradiation du cerveau entier, p=0,04) [23].
En raison du taux d’effets secondaires dans le domaine cognitif, de très nombreux groupes de travail ont décidé de ne plus effectuer d’irradiation du cerveau entier en cas de 1 à 3 métastases cérébrales, mais uniquement une irradiation stéréotaxique des différentes métastases cérébrales. En revanche, nous préférons une approche graduée en fonction de l’histologie et du nombre de métastases :
- Chez les patients présentant une métastase cérébrale unique, une irradiation stéréotaxique est le plus souvent réalisée, sauf pour les SCLC.
- En cas de 2-3 métastases cérébrales, le mélanome malin, le carcinome du côlon et le carcinome des cellules rénales sont également traités par irradiation stéréotaxique seule. Les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules ou d’un cancer du sein reçoivent une information détaillée qui leur permet de décider s’ils veulent une radiothérapie stéréotaxique seule ou une radiothérapie stéréotaxique plus une irradiation du cerveau entier.
Radiothérapie postopératoire
Des études plus anciennes ont montré que l’irradiation postopératoire du cerveau entier pouvait améliorer le pronostic des patients après l’ablation chirurgicale d’une métastase cérébrale [24–26]. En particulier, le contrôle intracrânien des métastases cérébrales était nettement amélioré chez ces patients. Cet effet a également été démontré dans l’étude EORTC 22952-26001 [27]. Après une chirurgie seule, les métastases cérébrales réapparaissaient chez 60% des patients, mais l’ajout d’une irradiation du cerveau entier a permis de réduire ce taux de moitié, à 30%. Malgré cela, le pronostic des patients ne s’est pas amélioré dans l’étude EORTC. Par conséquent, l’irradiation postopératoire du cerveau entier a été de plus en plus remise en question.
Comme alternative, la radiothérapie locale de la cavité de résection est de plus en plus préférée. Cela permet également d’obtenir de très bons taux de contrôle local, jusqu’à 90% [28]. En cas de métastases uniques, nous effectuons donc généralement une radiothérapie stéréotaxique locale ; en cas de foyers multiples, les patients sont informés des risques et des chances de l’irradiation du cerveau entier et sont impliqués dans le processus de décision.
Récidive de métastases cérébrales
La radiothérapie stéréotaxique peut également être efficace pour les métastases cérébrales qui réapparaissent après une irradiation du cerveau entier. Pour les métastases cérébrales qui réapparaissent après une irradiation du cerveau entier, une étude a montré qu’une irradiation stéréotaxique à un temps de 20-22 Gy permettait d’obtenir un contrôle local de 50-60% supplémentaires [29]. Toutefois, les patients doivent être informés du taux accru d’effets secondaires.
Il n’est pas certain qu’une irradiation du cerveau entier soit encore efficace après de multiples irradiations stéréotaxiques. Il existe peu de données fiables à ce sujet. Dans ces situations, nous appliquons à nouveau 12-20× 2 Gy en même temps qu’une chimiothérapie. Les patients doivent également être informés de l’augmentation des effets secondaires.
Bibliographie chez les auteurs
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2016 ; 4(4):16-20
