Le professeur Heinz Läubli, médecin-chef en oncologie à l’hôpital universitaire de Bâle, a récemment reçu cette année le prix de recherche Annemarie Karrasch de la fondation bâloise de recherche propatient. Läubli effectue notamment des recherches sur l’utilisation des cellules CAR-T dans les tumeurs solides. Nous avons discuté avec lui de ses projets, de sa motivation et des développements actuels en oncologie.
Félicitations pour le prix de la recherche ! Le projet, qui a été récompensé par la fondation propatient, porte sur les cellules CAR-T, l’immunothérapie cellulaire. Pouvez-vous expliquer brièvement vos recherches ?
Heinz Läubli : Ces dernières années, les cellules CAR-T ont pu s’établir dans le domaine des néoplasies hématologiques, tant pour le lymphome à cellules B que pour les néoplasies plasmocytaires. Ces applications contrastent avec l’utilisation dans les tumeurs solides, où la méthodologie n’est pas encore mise en œuvre actuellement. L’un des grands objectifs de notre groupe de recherche est de pouvoir lancer ses propres projets afin d’étudier le traitement des tumeurs solides à l’aide de cellules CAR-T. Nous sommes en train de mettre au point une méthode de traitement des tumeurs solides.
Pour ce projet spécifique, nous nous sommes associés au PD Dr Ulf Petrausch et au Pr Dr Christoph Renner (NDLR : OnkoZentrum Zürich, Hirslanden). En collaboration avec le Dr Alessandra Curioni (NDLR : Hôpital universitaire de Zurich), ils avaient déjà lancé une étude et traité trois patients atteints de mésothéliome avec les cellules CAR-T qui sont maintenant utilisées dans notre projet. Ces cellules CAR-T sont dirigées contre la protéine d’activation des fibroblastes (FAP), qui est souvent exprimée par les tumeurs solides. Nous prévoyons maintenant de traiter d’autres patients dont l’expression de la FAP a été prouvée par immunohistochimie. Contrairement au projet précédent sur le mésothéliome, nous mesurerons également l’expression de la FAP dans les fibroblastes, et pas seulement dans les cellules tumorales. L’objectif est ensuite d’appliquer les cellules CAR-T directement dans la lésion, c’est-à-dire de les injecter dans la tumeur sous guidage échographique. En effet, la FAP est également exprimée en plus grande quantité dans d’autres maladies, notamment lorsque l’inflammation et la cicatrisation sont en jeu. L’infarctus du myocarde en est un exemple. Cela suscite naturellement certaines préoccupations en matière de sécurité. En raison de ces problèmes de sécurité, les FAP-CARs – c’est-à-dire les cellules CAR-T dirigées contre la FAP – ont déjà été appliquées directement dans la tumeur dans l’étude sur le mésothéliome, et seulement à très faible dose. Nous voulons également examiner la dose et nous nous concentrerons sur l’examen des augmentations de dose.
L’essai déjà réalisé, même s’il est de taille modeste, nous permet de partir déjà avec un meilleur niveau de connaissances. De nombreux problèmes de sécurité ont été atténués par l’étude précédente et la production externe des cellules FAP-CAR-T par la société Biontech a été testée. Elle utilise des lentivirus, qui sont également utilisés dans la production de Kymriah®, un produit bien établi à base de cellules CAR-T anti-CD-19.
La production de cellules CAR-T fait toujours parler d’elle, non seulement en raison de son coût élevé, mais aussi, par exemple, en raison des longues distances de transport en cas de production externe. Pensez-vous qu’une production par des hôpitaux universitaires et des instituts de recherche soit une option réaliste et ciblée ?
En fait, je tiens beaucoup à ce que nous parvenions à produire nous-mêmes des cellules CAR-T dans des laboratoires universitaires. Toutefois, ce n’est pas pour entrer en concurrence avec les entreprises pharmaceutiques. Je suis particulièrement soucieux de simplifier la recherche sur les cellules CAR-T et, dans de nombreux cas, de la rendre possible. La production lentivirale est extrêmement coûteuse. Selon le site de production, nous devons compter entre un demi-million et deux millions de francs suisses pour cinq à six patients – un obstacle majeur à la recherche académique. Pour y remédier, nous travaillons actuellement avec un laboratoire allemand à Würzburg. Notre objectif commun est de pouvoir produire et développer nous-mêmes des cellules CAR-T à des fins de recherche. La production de ces cellules CAR-T ne repose pas sur l’utilisation de lentivirus, mais sur l’électoporation. Cette méthode n’est pas moins coûteuse en termes de développement de nouveaux produits CAR-T cells, mais elle permet de traiter dix à vingt fois plus de patients pour le même prix. Par patient, les coûts sont donc nettement inférieurs. Une fois qu’une construction est disponible, elle peut être utilisée de manière plus favorable dans différentes études.
Mais je ne vois pas du tout cette option, que nous espérons pouvoir mettre en œuvre rapidement, comme une concurrence à la production industrielle de cellules CAR-T. Je pense que les cellules CAR-T peuvent être produites à l’échelle mondiale. Je pense plutôt que la production dans les laboratoires universitaires est un bon complément à l’offre commerciale, notamment dans le domaine des études. Là où l’industrie pharmaceutique a établi une production sûre, cela n’a pas de sens pour moi de vouloir également intervenir. Il est extrêmement difficile d’assurer la sécurité des grandes installations de production, compte tenu de la complexité des processus. En outre, en tant qu’institution académique, il serait probablement très difficile d’obtenir les autorisations de commercialisation appropriées pour les cellules CAR-T considérées comme un médicament. Pour chaque produit, il faudrait pour cela réaliser au moins une étude de phase II prouvant son efficacité. Je pense que ces efforts passeraient largement à côté de l’objectif. Mon objectif est plutôt d’établir dans la région de Bâle, en collaboration avec l’université et l’hôpital universitaire, un pipeline pour la réalisation de projets propres. Une telle approche permettrait de tester sur l’homme des cibles passionnantes validées dans des modèles animaux, et ce de manière plus simple et financière. Dans ce cadre, la production dans les laboratoires académiques pourrait même renforcer la coopération avec les partenaires industriels, car la promotion de l’innovation crée également de nouvelles opportunités d’investissement.
L’inconvénient des longues distances de transport pourrait être contré par de nouveaux appareils de production, qui sont déjà utilisés dans certaines cliniques. Ceux-ci permettent la production de cellules CAR-T sur divers sites. Un exemple est le CliniMACS Prodigy de la société Miltenyi Biotec. Mais là encore, cette possibilité doit se faire en étroite collaboration avec quelqu’un qui assure la maintenance des équipements et garantit la sécurité de la production. Une production décentralisée est donc également possible en coopération avec des fournisseurs industriels.
Dans toute cette discussion, n’oublions pas qu’en fin de compte, il s’agit de rendre le traitement du cancer le plus accessible possible au plus grand nombre de patients. Y compris dans le domaine des thérapies innovantes. L’objectif doit donc être d’exploiter les synergies avec les partenaires industriels et d’élaborer des offres complémentaires. Je pense par exemple à la production de cellules CAR-T en tandem CD-19 en cas de résistance ou à l’utilisation chez les patients atteints de tumeurs malignes associées aux CD-19, pour lesquelles ni Kymriah® ni Yescarta® ne sont autorisés. Ces personnes peuvent être aidées dans le cadre d’études. Cette accessibilité est pour moi, en tant qu’oncologue, outre la promotion de la recherche et l’ancrage des thérapies cellulaires dans la région de Bâle, une raison importante de faire progresser la production de cellules CAR-T par des laboratoires universitaires.
En fin de compte, comment évaluez-vous le potentiel des cellules CAR-T ?
Dans le domaine des néoplasies hématologiques, il est relativement clair que les CAR-T cells constituent déjà un élément important de la thérapie et qu’elles sont appelées à se développer à l’avenir. De nombreuses études y sont en cours, y compris sur l’utilisation dans des lignes de traitement antérieures. Cependant, il existe encore des incertitudes quant à la place des cellules génétiquement modifiées dans le traitement des tumeurs solides. Je pense qu’une recherche intensive dans ce domaine est très importante.
Dans ce domaine, les cellules T naturelles, c’est-à-dire non modifiées génétiquement, pourraient être davantage utilisées à l’avenir. Comme le CHUV ( Centre hospitalier universitaire vaudois), nous avons déjà traité avec succès des patients atteints de tumeurs solides avec des lymphocytes TILs (NDLR : lymphocytes infiltrant les tumeurs).) ont été traités. Dans le cadre de notre programme TIL, le troisième patient atteint d’un mélanome métastatique recevra bientôt un traitement approprié. Jusqu’à présent, nous avons observé une réponse extrêmement bonne, malgré des résistances avérées à toutes les options de traitement alternatives. C’est surtout dans ce genre de situations, en l’absence d’autres options, que je pense que les thérapies cellulaires joueront un rôle important dans le traitement des tumeurs solides à l’avenir. Il est cependant encore trop tôt pour savoir s’il s’agira principalement de cellules CAR-T ou de cellules T naturelles. Il serait certainement erroné de ne pas faire de recherche dans ce domaine. Je suis convaincu que si nous nous avouons vaincus dès maintenant et que nous confions la recherche à des institutions renommées telles que le NKI (NDLR : Netherlands Cancer Institute) à Amsterdam ou au CHUV, nous manquons l’occasion d’apporter une contribution précieuse et d’aider les patients atteints de maladies oncologiques avancées.
Il existe bien sûr des concepts alternatifs, tels que les anticorps bispécifiques, qui sont beaucoup plus simples à utiliser. Ils peuvent être administrés comme un médicament et ne nécessitent pas de préparation individuelle. Les CAR universels produits par lots pourraient également gagner en importance à l’avenir. Il s’agit là d’approches valables et extrêmement intéressantes, qui doivent encore être examinées de plus près. Nous verrons bien dans quelle direction nous irons finalement. Je ne peux pas non plus faire de pronostic plus précis sur la PFA en tant que cible. La protéine est certes exprimée de manière relativement spécifique sur les tumeurs, mais il n’est tout simplement pas encore possible d’évaluer si une attaque au moyen de cellules CAR-T est sûre.
Quels sont les principaux défis des prochaines années en matière de développement des cellules CAR-T ?
Outre les énormes coûts de production, l’identification de la méthode de production optimale constitue également un défi de taille. Actuellement, l’upscaling (NDLR : augmentation de la production) n’est pas très facile techniquement. Il existe ici une multitude d’approches qui constituent de bonnes possibilités d’améliorer la manipulation génétique. L’objectif est d’obtenir la modification la plus spécifique possible, par exemple en supprimant le locus du récepteur des cellules T et en le remplaçant par un gène codant pour le récepteur antigénique chimérique.
De même, l’immunogénicité des CAR-T cells devra être étudiée plus en détail à l’avenir. Aux premiers stades du développement de nouveaux CAR, on se préoccupe encore essentiellement de la sécurité et, comme tout autre matériel étranger au corps, les cellules CAR-T peuvent potentiellement déclencher des réactions immunitaires. Ceux-ci peuvent d’une part provoquer des effets secondaires et d’autre part atténuer l’effet. Les stratégies de gestion des effets indésirables tels que le syndrome de libération des cytokines et la toxicité du SNC doivent encore être améliorées au cours des prochaines années. Dans le domaine des tumeurs solides, il s’agit également d’identifier prochainement de bonnes cibles et d’éviter une perte d’efficacité des CAR-T cells au cours du traitement.
En 2020, le larotrectinib a été la première substance active à être autorisée en Suisse indépendamment de l’entité. Quelles sont vos estimations et vos espoirs concernant les changements de la politique d’autorisation dans les années à venir ?
D’après mon expérience, Swissmedic se montre très ouvert à l’idée de tester de nouveaux produits à grande échelle. Il est évident que certaines conditions doivent être remplies. En ce qui concerne les autorisations de mise sur le marché, la situation est un peu différente. Dans ce domaine, les demandes spécifiques aux tumeurs sont encore la norme aujourd’hui et cela ne devrait pas changer dans les années à venir. Je pense qu’il y aura toujours des autorisations de mise sur le marché, surtout pour les tumeurs qui ont été incluses dans des études. Les autorisations de mise sur le marché pour les tumeurs malignes pour lesquelles l’utilisation n’a pas été évaluée doivent être considérées de manière plus critique. La difficulté réside principalement dans l’identification de marqueurs appropriés. Les marqueurs qui fonctionnent pour une entité ne sont pas nécessairement transposables à d’autres maladies. Un bon exemple est la mutation BRAF, qui agit comme un moteur dans certaines tumeurs et constitue donc une cible thérapeutique et dans d’autres non. Il n’existe pas non plus de biomarqueur prédictif universel pour le traitement par inhibiteur de point de contrôle permettant de sélectionner les patients appropriés parmi les différentes entités tumorales. Même si le pembrolizumab est approuvé pour le diagnostic des tumeurs aux États-Unis, la détermination du Tumor Mutational Burdens ne permet pas de prédire la réponse de manière fiable.
Il est tout à fait concevable qu’il n’y ait pas d’études randomisées de phase III pour chaque entité, mais je pense qu’un certain contrôle de l’efficacité dans le cadre d’études sera toujours nécessaire à l’avenir pour que les coûts d’une préparation soient pris en charge. Compte tenu de l’hétérogénéité de la biologie des tumeurs, je pense que cette approche est également pertinente.
Aujourd’hui déjà, de nombreuses études réglementaires ne sont plus des études classiques randomisées de phase III. Où aller ?
En particulier dans le domaine des thérapies ciblées et aussi des traitements cellulaires, l’évolution va dans le sens des études d’efficacité. Cependant, il existe des différences significatives selon les lignes de traitement. Plus la situation est désespérée et moins il y a d’alternatives déjà sur le marché, plus il est compréhensible qu’une autorisation de mise sur le marché soit basée sur des données plus minces. Il est également plus difficile de recruter pour des études sur des tumeurs à un stade avancé, car il y a tout simplement moins de patients. Si l’on veut obtenir une autorisation de mise sur le marché pour des lignes de traitement précoces dans lesquelles il existe déjà des traitements standard établis, des essais randomisés seront toujours nécessaires. Le besoin médical est donc particulièrement déterminant pour l’évaluation. S’il est élevé et que les études sont difficiles à réaliser, comme pour les traitements cellulaires , il est plus probable que l’autorisation soit accordée sur la base de données d’efficacité prometteuses issues d’études de phase II à un seul bras.
Le fait que la Suisse soit un site de recherche constitue-t-il un désavantage en raison de sa petite taille et donc d’un recrutement plus difficile ?
Je pense que la Suisse peut marquer des points en comparaison internationale grâce à une qualité d’études extrêmement élevée. Par rapport à d’autres pays comme l’Espagne ou l’Italie, où les services de santé sont très centralisés, nous sommes certainement un peu désavantagés en termes de logistique et de recrutement. Mais je pense que nous savons gérer cet inconvénient et que nous le compensons largement par une forte activité scientifique dans les différents centres. L’un de nos atouts est le grand nombre d’études réalisées grâce aux contributions des chercheurs, qui contribuent largement à la diversité du paysage universitaire. Je considère que le fait de pouvoir réaliser ses propres intérêts dans le cadre académique est extrêmement important pour le développement de la recherche et de l’innovation dans un pays. En effet, c’est ce qui permet de traduire la recherche préclinique en clinique. Les hôpitaux universitaires devraient accorder une grande importance à la mise en place de structures adéquates. Cela est bien mis en œuvre en Suisse et contribue largement à ce que nous puissions nous maintenir au niveau international. Cela permet également d’encourager les investissements.
Vous êtes allé aux États-Unis pour des recherches de 2012 à 2014 et également en 2019. Dans quelle mesure ces séjours ont-ils influencé votre carrière scientifique et aussi clinique ?
De 2012 à 2014, j’étais dans un cadre de laboratoire pur, ce qui était extrêmement pertinent pour ma recherche fondamentale translationnelle. Nous menons également actuellement des recherches intensives sur les modifications du glycane de la tumeur. J’ai ramené des États-Unis cette orientation de la recherche dans le domaine de la recherche fondamentale. Mon séjour de recherche m’a également permis de me constituer un bon réseau et d’acquérir diverses compétences nécessaires au laboratoire. Je trouve très excitant de suivre jusqu’à aujourd’hui des projets que nous avons lancés à l’époque dans un cadre préclinique. Par exemple, il existe désormais une entreprise qui produit de la sialidase et qui, nous l’espérons, mènera les premiers essais cliniques cette année (NDLR : en traitant les cellules T avec de la sialidase, on espère augmenter leur résistance à l’inactivation par la tumeur). Sur le plan clinique, mon séjour aux États-Unis a été marquant dans la mesure où c’est à cette époque que les premiers inhibiteurs de points de contrôle sont apparus.
En 2019, j’étais à Stanford dans le cadre de la recherche sur la thérapie cellulaire. Un programme très actif sur les cellules CAR-T y est en cours. J’ai vu qu’avec une focalisation appropriée, il est possible de créer des conditions très attrayantes pour les hôpitaux. L’aperçu nous a montré que les investissements dans ce domaine sont tout à fait rentables – en particulier pour soigner les patients atteints de néoplasies hématologiques comme le lymphome. Là encore, une forte collaboration entre l’industrie et les hôpitaux universitaires est nécessaire. En Suisse, la situation est telle qu’un grand nombre de cliniques proposeront des thérapies anti-CD-19 CAR-T cells et également des thérapies CAR-T cells pour le myélome multiple. Cela m’inquiète un peu, car il faut tout de même un certain nombre de patients pour acquérir une expertise et pouvoir investir dans la meilleure infrastructure possible.
L’activité de recherche est présente tout au long de votre carrière, dès le début. Quelle est votre plus grande motivation pour cela ?
Une grande motivation est certainement le fait que je trouve la combinaison de la recherche et de la clinique extrêmement passionnante. D’une part, je vois le besoin médical et d’autre part, la faisabilité en laboratoire. Il y a des chercheurs brillants qui ont passé leur vie dans un laboratoire. Ils sont certainement mieux placés que moi pour réaliser certaines choses, notamment techniques. Mais je suis tout de même convaincu que le contact régulier avec les patients apporte beaucoup d’aspects positifs à sa propre activité de recherche. Une autre motivation réside dans la possibilité d’améliorer l’outcome des patients. Dans le cas des thérapies cellulaires, par exemple, il s’agit souvent de jeunes patients atteints de mélanome qui, sinon, mourraient. Et permettre à ces personnes d’avoir accès à des thérapies qui sauvent des vies, c’est quand même quelque chose qui me motive beaucoup.
Il est également vrai qu’en tant qu’oncologue, en tant que professionnel de la santé en général, on est confronté à beaucoup de souffrance. Je pense qu’il est alors utile pour sa propre vie de construire un certain équilibre entre cette souffrance et la positivité. Bien entendu, chacun doit savoir comment il ou elle souhaite s’y prendre. Certains collègues travaillent à 80% et pratiquent peut-être un hobby de manière intensive. Dans mon cas, cet équilibre est justement la recherche.
Vous êtes médecin-chef, très actif dans la recherche et avez une grande famille. Cela dépasse rapidement les taux d’occupation habituels. Comment gérez-vous la charge de travail ? Comment définissez-vous vos priorités ?
Un grand avantage est qu’à partir d’une certaine position, on peut beaucoup mieux répartir l’activité clinique. La chaire de recherche me donne une assez grande liberté dans ce domaine. Pouvoir planifier soi-même aide énormément. Il s’agit également de donner un poids similaire aux différents domaines de la vie. Bien sûr, le travail est important, mais il m’est désormais possible d’aller chercher un enfant à l’entraînement de football à six heures du matin. C’est évidemment plus difficile lorsque vous êtes de garde tard le soir ou la nuit aux urgences. Heureusement, cette phase est généralement temporaire. Après cette période, j’ai trouvé assez libérateur de pouvoir exercer moi-même une certaine influence sur la planification.
J’ai également appris avec le temps à distinguer ce qui est important de ce qui l’est moins. Les rapports peuvent être rédigés après-demain. Tant que les soins aux patients et les bonnes transmissions sont garantis, il est possible de préférer d’autres choses. Il n’est pas nécessaire que chaque lettre comporte cinq pages, que le médecin généraliste n’a pas le temps de lire.
Dans le domaine de la recherche, il est très important de travailler avec des personnes indépendantes et de leur permettre d’être indépendantes. Je peux heureusement confier une grande partie de mon travail à des collaborateurs extrêmement compétents. C’est pourquoi je trouve qu’il n’est plus si difficile de tout concilier aujourd’hui. La pandémie a même simplifié un peu les choses en supprimant tous les déplacements. J’ai clairement réalisé le temps que l’on peut gagner en évitant de prendre l’avion pour les États-Unis.
L’entretien a eu lieu le 9 mars 2021 par appel vidéo. Il a été conçu et réalisé par Amelie Stüger.
InFo ONKOLOGIE & HÉMATOLOGIE 2021 ; 9(2) : 16-19
