Syndrome des antiphospholitiques - une mise à jour

La maladie auto-immune systémique APS (syndrome des antiphospholipides) se caractérise principalement par des manifestations thrombotiques. En tant que thrombophilie acquise, une prophylaxie médicamenteuse variable de la thrombose est indiquée.

Le syndrome des antiphospholipides (SAP) est une maladie auto-immune systémique caractérisée par la survenue de thromboses veineuses et/ou artérielles et/ou de complications de la grossesse [1]. La pathogenèse du SAP repose sur la présence d’anticorps dirigés contre un grand nombre de complexes phospholipides/protéines [2]. La découverte et la connaissance de ces composants s’étendent sur plusieurs décennies (tableau 1).

Le mécanisme pathologique par lequel les anticorps antiphospholipides (aPL) conduisent à l’activation de la coagulation est multifactoriel (tab. 2). Il existe différentes approches issues d’études humaines et animales qui démontrent l’implication des aPL [2]. Le SPA peut être isolé (SPA primaire) ou s’inscrire dans le cadre d’autres maladies auto-immunes (par ex. LED, malignités). Une forme rare mais très grave du SPA est le syndrome catastrophique des antiphospholipides, qui implique simultanément trois systèmes d’organes ou plus [3].

Anticorps antiphospholipides (aPL)

Les anticorps antiphospholipides sont un groupe hétérogène d’anticorps acquis qui sont dirigés contre les complexes phospholipides-protéines et présentent une forte affinité pour les surfaces chargées négativement. Les principaux antigènes cibles (protéines) sont la β2-glycoprotéine I (β2-GPI) et la prothrombine. D’autres antigènes tels que la protéine C activée, la protéine S, l’annexine V, les LDL oxydées et le facteur XII ont également été décrits (Fig. 1) [2,4]. Les interactions de l’aPL avec les surfaces phospholipidiques chargées négativement entraînent diverses réactions telles que l’inhibition de la régulation hémostatique (par l’inhibition de la protéine C ou de l’antithrombine, ou le déplacement de l’annexine V des throphoblastes dans le placenta), l’activation des thrombocytes (par la stimulation du thromboxane A2), la régulation des molécules d’adhésion et du facteur tissulaire sur les cellules endothéliales et l’activation du complément. (Tab.2).

Les aPL peuvent entraîner un allongement du temps de coagulation dans les tests de coagulation dépendant des phospholipides (par ex. Quick/INR ou APTT), car ils interfèrent ou bloquent les phospholipides du complexe prothrombinase nécessaires au déroulement de la cascade de coagulation. Ce phénomène in vitro a donné lieu au nom trompeur d'”anticoagulant du lupus” en 1952, lorsque cet effet “anticoagulant” a été observé en laboratoire chez des patients atteints de lupus érythémateux.

Critères de classification

Les critères de classification du SAP ont été formulés pour la première fois lors d’un atelier à Sapporo (Japon) en 1998 et révisés en 2005 dans le cadre du “11th International Congress on Antiphospholipid Antibodies” à Sydney [5,6]. Par conséquent, pour définir un SPG sans équivoque, il faut un critère clinique (thrombose veineuse et/ou artérielle dans la microcirculation ou la macrocirculation et complications obstétricales) plus un critère de laboratoire (deux positivités à douze semaines d’intervalle pour l’anticoagulant lupique, l’anticorps anticardiolipine ou l’anticorps anti-β2GPI) (tableau 3).

Diagnostic du SPG

Pour la détection des aPL (LA, aCL-IgG /-IgM, β2GPI-IgG/-IgM), plusieurs méthodes de test sont combinées conformément aux recommandations internationales [7,8]. En principe, les anticoagulants lupiques sont identifiés de manière fonctionnelle par des tests de coagulation. Les anticorps aCL et β2GPI sont en revanche détectés de manière immunologique, par ELISA ou dosage par chimiluminescence. Une détermination de l’aPL à deux reprises à un intervalle d’au moins douze semaines est exigée afin d’éviter la détection d’éventuels anticorps transitoires, qui peuvent par exemple survenir dans le cadre d’une infection. La figure 2 illustre l’algorithme diagnostique qui permet de comprendre la complexité des étapes du diagnostic en cas de suspicion d’APS.

Tests de coagulation – lupus anticoagulant : La Société internationale de thrombose et d’hémostase (ISTH) définit une stratégie en trois étapes, chacune comprenant deux tests LA différents [7] :

Test de dépistage : allongement d’un temps de coagulation dépendant des phospholipides (>99e percentile) ;
Test de mélange : Confirmation d’un inhibiteur à action immédiate et exclusion d’un déficit en facteur de coagulation ;
Test de confirmation : Confirmation que l’inhibiteur est phospholipido-dépendant. La troisième étape est nécessaire pour s’assurer que l’inhibiteur n’est pas dirigé contre un facteur de coagulation spécifique.

Tests immunologiques – aCL/aβ2GPI-ELISA : en plus des tests de coagulation, les anticorps aPL (aCL-IgG et -IgM et aβ2GPI-IgG et -IgM) sont déterminés immunologiquement par ELISA. En raison de la variabilité des propriétés antigéniques et du manque de matériaux de référence, la standardisation des systèmes de test est très difficile. Les titres d’anticorps IgG et IgM sont exprimés en unités GPL et MPL standardisées au niveau international. Les résultats positifs sont définis comme un titre ≥40 unités GPL/MPL (U/ml) ou ≥99. percentile de chaque méthode [8].

Bien que les tests anti-β2GPI présentent une plus grande spécificité en termes de thrombogénicité que les aCL, ils ne sont pas non plus encore suffisamment standardisés. Les méthodes de test qui utilisent comme antigène le domaine 1 recombinant de la β2GPI, c’est-à-dire l’épitope pour la liaison aPL, sont considérées comme prometteuses [9,10]. Des travaux récents ont montré que les anticorps dirigés contre cet épitope sont plus fortement associés aux symptômes cliniques. Toutefois, des efforts supplémentaires sont nécessaires pour améliorer la standardisation des différentes méthodes de test et pour mieux caractériser les aPL cliniquement pertinents.

Clinique

Le SPA est une maladie multiorganique aux manifestations multiples, classée parmi les thrombophilies acquises. Le tableau clinique est caractérisé par des thromboses artérielles et/ou veineuses récurrentes de petits ou de gros vaisseaux avec une localisation typique ou atypique, ainsi que par des complications vasculaires de la grossesse. D’autres manifestations cliniques ont également été décrites, telles qu’un dysfonctionnement neurologique (épilepsie, démence), des symptômes dermatologiques (livedo reticularis/racemosa, nécroses acrales), des maladies des valves cardiaques (endocardite thrombotique non bactérienne) et un infarctus du myocarde, les maladies rénales (thrombose de l’artère/de la veine rénale, microangiopathie thrombotique), les maladies oculaires (amaurose fugace, obstruction des vaisseaux rétiniens et/ou choroïdiens) et les thrombocytopénies. Dans ces pathologies, il n’est pas toujours évident de savoir si les aPL représentent un épiphénomène ou sont impliqués pathogéniquement.

Indication : un dépistage des aPL doit être demandé si la probabilité de présence d’une APS est élevée sur la base d’un critère clinique (tableau 3) . Le dépistage non ciblé des aPL chez les individus asymptomatiques n’est pas recommandé compte tenu de la faible spécificité des systèmes de test.

Le diagnostic du SPG repose, comme indiqué ci-dessus, sur la détection répétée de LA, aCL ou aβ2GPI à 12 semaines d’intervalle. Le profil des aPL (isotype et nombre de tests positifs) permet également d’évaluer les risques et la fiabilité des résultats [11]. Il a ainsi été démontré que les tests étaient encore positifs après douze semaines chez 98% des patients triplement positifs, 84% des patients doublement positifs et 40% des patients simplement positifs. Ces données soulignent que le profil triplement positif est un résultat de laboratoire robuste. De plus, un profil triplement positif correspond à une classification de SPA à haut risque, tandis qu’un profil doublement ou simplement positif correspond à un risque modéré ou faible de SPA.

Thérapie

La stratégie de traitement en cas de détection d’aPL dépend principalement du fait qu’il s’agit de patients asymptomatiques avec seulement des résultats de laboratoire positifs ou de patients symptomatiques avec des complications manifestes. Chez les patients asymptomatiques, la même recommandation de prophylaxie de la thrombose que pour les autres patients thrombophiles s’applique. En revanche, dans le cas d’un SPG manifeste avec des symptômes pathologiques correspondants, il convient de distinguer la forme primaire de la forme secondaire. Dans le cas d’un SAP primaire sans indication d’une autre maladie sous-jacente, le traitement est uniquement axé sur la prévention de nouvelles complications de la thrombose. En cas de SPA secondaire, il faut d’abord traiter la maladie sous-jacente ou minimiser les facteurs de risque typiques de complications cardiovasculaires, parallèlement au traitement du syndrome thrombotique.

Anticoagulation (ASA, AVK, NOAK) : chez les patients atteints de SPA et présentant une thrombose veineuse, un traitement initial par héparine non fractionnée (HNF) ou de bas poids moléculaire (HBPM) est recommandé, suivi d’un traitement à long terme par antagonistes de la vitamine K (AVK). En raison du risque élevé de thromboses récidivantes (dépendant notamment de l’appartenance du patient au groupe à haut risque avec un résultat d’aPL triple positif) après l’arrêt de l’anticoagulation orale, une anticoagulation orale à long terme avec un INR cible de 2-3 est dans la plupart des cas le traitement de choix, au moins tant que le résultat du laboratoire reste positif [12]. Celle-ci réduit significativement les récidives thromboemboliques. Néanmoins, dans certains cas, elle se révèle insuffisante. Dans de tels cas, un traitement à long terme par NMH ou une augmentation de l’INR cible à 3-4 peuvent être envisagés dans certaines circonstances.

Les patients atteints de thrombose artérielle ou les patients triplement positifs en APS, qui présentent un risque élevé d’événements thromboemboliques, bénéficient davantage de l’anticoagulation systémique que des antiplaquettaires. Une anticoagulation à vie est indiquée chez ces patients.

L’utilisation des nouveaux anticoagulants oraux directs (NOAK) fait l’objet de controverses [12]. Les NOAK ne nécessitent pas de contrôles de laboratoire et ont été trouvés au moins aussi efficaces et sûrs que les AVK ou les HNM dans le traitement ou la prévention des thromboembolies veineuses et artérielles. Cependant, des études prospectives et rétrospectives ont démontré que chez les patients à haut risque de SPG, les NOAK sont moins efficaces que la warfarine [13,14]. Les preuves actuelles de l’utilisation et de l’efficacité des NOAK chez les patients atteints de SPA sont encore insuffisantes et des études prospectives supplémentaires sont nécessaires pour pouvoir évaluer leur place dans le SPA.

L’anticoagulation chez les femmes présentant des complications de grossesse répétées dues au SAP a pour objectif de préserver le fœtus ou d’augmenter le taux de naissances vivantes. Pour le traitement des femmes enceintes, il est recommandé d’associer la NMH à une dose sous-thérapeutique (1×100 U/kgKG/jour) et l’aspirine (1×100 mg/jour). L’anticoagulation doit être commencée le plus rapidement possible après la confirmation de la grossesse et doit être poursuivie jusqu’à six semaines après l’accouchement.

Immunosuppression : un traitement par immunosuppresseurs en plus de l’anticoagulation est surtout indiqué en présence d’un SAP secondaire, d’une thrombocytopénie ou d’un syndrome des antiphospholipides catastrophiques (CAPS). L’utilisation d’immunosuppresseurs dans le SPA pour la prévention d’autres événements thromboemboliques est également discutée, car l’immunosuppression a une influence favorable sur les titres élevés d’aPL et pourrait donc éventuellement entraîner une diminution de l’incidence des occlusions vasculaires. Il n’existe toutefois pas de recommandations concrètes concernant le type et la durée de l’immunosuppression. Elles sont déduites de l’expérience acquise dans le traitement de la thrombopénie auto-immune ou des inhibiteurs de la coagulation (par exemple, traitement unique ou combiné par prednisone/cyclophosphamide/rituximab).

Messages Take-Home

Le syndrome des antiphospholipides (SPA) est une maladie auto-immune systémique dont l’événement pathogénique primaire est la formation d’auto-anticorps contre les complexes phospholipides/protéines actifs dans la coagulation.
Malgré le phénomène paradoxal de l’allongement des tests globaux de coagulation in vitro, le tableau clinique du patient atteint de SPA n’est pas caractérisé par des hémorragies, mais par des manifestations thrombotiques.
Le diagnostic du SAP exige un résultat de laboratoire (lupus anticoagulant et/ou anticorps antiphospholipides moyennement positifs) combiné à des thromboses cliniques dans la micro ou la macrocirculation.
Le SAP est considéré comme une thrombophilie acquise et nécessite comme traitement une thromboprophylaxie médicamenteuse variable, adaptée en intensité et en durée selon l’atteinte de l’organe et l’étendue des manifestations thrombotiques. Les héparines ou les antagonistes de la vitamine K restent des anticoagulants de premier choix.

Littérature :

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