Lors du 20e congrès de l’EHA à Vienne, des experts ont discuté de la situation thérapeutique des syndromes myélodysplasiques. Comment l’azacitidine, substance active fréquemment prescrite, se révèle-t-elle efficace dans la pratique ? Les données d’un registre hollandais ont été présentées. En outre, il a été question du traitement des patients qui ne répondent pas (ou plus) aux substances stimulant l’érythropoïèse. Dans ce contexte, les évaluations de la qualité de vie issues de l’étude MDS-005 sur le lénalidomide ont été présentées, ainsi que des concepts innovants tels que la nouvelle substance active sotatercept.
L’azacitidine (Vidaza®) est disponible depuis longtemps pour les patients à haut risque atteints de syndrome myélodysplasique (SMD) qui ne sont pas éligibles à une transplantation. Les études en vie réelle qui examinent l’utilisation et le succès de cette molécule dans la pratique clinique et la comparent aux régimes conventionnels restent rares. En utilisant le registre néerlandais PHAROS-MDS, les chercheurs ont présenté au congrès de l’EHA à Vienne les résultats de 515 patients SMD diagnostiqués entre 2008 et 2011. Aucun des patients n’était éligible pour une transplantation. 29% présentaient un risque faible et 22% un risque élevé selon l’IPSS, un système de pronostic validé utilisé pour évaluer le risque des patients atteints de SMD. Pour les 49% restants, aucun score IPSS n’a pu être défini en raison de l’absence de résultats cytogénétiques.
Les 113 patients atteints de SMD à haut risque présentaient un intérêt pour cette analyse spécifique. Parmi eux, 65 ont reçu de l’azacitidine, 32 ont reçu un traitement de soutien aussi efficace que possible (y compris un traitement par facteurs de croissance) et 16 ont subi une chimiothérapie intensive. Les patients du second groupe étaient plus âgés et avaient un statut de performation ECOG (≥2) moins bon que les autres. L’âge médian était ici de 77 ans, contre 74 ans dans le groupe azacitidine et 66 ans dans le groupe chimiothérapie.
- L’azacitidine et la chimiothérapie ont été administrées pendant une médiane de sept et deux cycles respectivement. En revanche, les soins de support n’ont été prodigués que pendant 3,9 mois.
- Après un suivi médian de 14,7 mois, la survie globale était de 17,6 mois dans le groupe azacitidine contre 9,1 mois dans le groupe supportage. Cela donne une réduction significative du risque de mortalité de 40%. Avec la chimiothérapie intensive, les patients ont survécu en médiane 19 mois (HR 0,73 ; p=0,321).
- Les taux de survie à 1 an étaient respectivement de 72%, 38% et 75%. La différence entre le groupe recevant des soins de support et le groupe azacitidine était significative (p=0,005).
- La réponse complète a été de 12%, 0% et 38%, respectivement, et la réponse partielle de 3%, 0% et 0%.
- Les effets secondaires hématologiques de grade 3-4 sont présentés dans le tableau 1.
Un complément précieux aux données contrôlées
Les auteurs de l’étude ont conclu que dans cette étude basée sur la population, l’azacitidine prolongeait la survie par rapport aux soins de support, mais pas par rapport à la chimiothérapie. A long terme, le bénéfice en termes de mortalité dans cette cohorte en vie réelle était inférieur à celui de l’étude contrôlée de phase III appelée AZA-001 [1] – un résultat qui, selon les chercheurs, doit être interprété avec prudence en raison de la nature non contrôlée de leur étude, mais qui constitue néanmoins un complément précieux aux données cliniques randomisées. Les conclusions doivent également être tirées avec prudence en raison du nombre limité de patients. Le profil d’effets secondaires hématologiques et les taux de réponse globaux étaient comparables aux données connues d’AZA-001.
Évaluation de la qualité de vie dans MDS-005
L’anémie est l’une des principales caractéristiques des SMD. Lorsque les agents stimulant l’érythropoïèse ne sont pas ou plus efficaces, d’autres stratégies doivent être trouvées pour réduire les besoins transfusionnels. MDS-005 est une étude de phase III qui a été présentée au congrès de l’ASH en décembre 2014 [2]. Elle a montré qu’un nombre significativement plus élevé de patients SMD (initialement dépendants des transfusions) ont atteint l’indépendance transfusionnelle – c’est-à-dire l’absence de concentrés érythrocytaires pendant au moins 56 jours consécutifs – avec le lénalidomide qu’avec le placebo (26,9% vs. 2,5% ; p< 0,001). Il s’agissait du critère d’évaluation principal de l’étude.
Un critère d’évaluation secondaire pré-spécifié était la qualité de vie liée à la santé, évaluée à l’aide du questionnaire “European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30”. Les participants à l’étude MDS-005 ne répondaient pas (ou plus) aux substances stimulant l’érythropoïèse et présentaient, selon l’IPSS, une maladie à risque “faible” ou “intermédiaire 1” sans del(5q) – une population pour laquelle il existe donc peu d’options thérapeutiques. 160 ont reçu du lénaliodmide et 79 un placebo. Cinq sections du questionnaire QLQ-C30 ont été définies comme cliniquement pertinentes et sélectionnées à l’avance pour l’analyse : Fatigue, dyspnée, fonctionnalité physique/émotionnelle et qualité de vie globale.
Douze semaines après la randomisation, les scores de qualité de vie des deux bras de traitement ne différaient pas encore sur les cinq points pertinents. Cependant, à partir de la semaine 24, le lénalidomide a obtenu des résultats significativement meilleurs en termes de fonctionnalité émotionnelle (p=0,047). Chez les patients qui ont répondu au lénalidomide et qui ont été traités par ce médicament pendant la semaine 24, le bénéfice a augmenté dans tous les domaines au fur et à mesure de la progression du traitement. Dans une analyse post-hoc, l’indépendance vis-à-vis de la transfusion était significativement associée aux améliorations de la qualité de vie. Chez les personnes qui, après l’échec des substances stimulant l’érythropoïèse, parviennent à ne pas être transfusées sous lénalidomide, la qualité de vie s’améliore également, concluent les responsables de l’étude.
D’autres médicaments dans le pipeline
Pour les patients fortement prétraités, d’autres molécules sont actuellement à l’étude. L’un d’entre eux est le sotatercept (ACE-011), premier représentant d’une nouvelle classe de médicaments qui se lie aux activines. Cela permet d’obtenir un effet de stimulation de l’érythropoïèse [3]. Une étude de phase II portant sur 59 patients atteints de SMD (risque “faible”/”intermédiaire 1”) et d’anémie a désormais démontré que la molécule présentait un avantage clinique. Toutes les personnes n’ont pas ou plus répondu aux substances stimulant l’érythropoïèse ou avaient une très faible probabilité de réponse. Au total, 95% des patients avaient déjà été traités par des substances stimulant l’érythropoïèse (en plus de divers autres traitements des SMD tels que le lénalidomide ou des médicaments pour l’hypométhylation). L’âge médian était de 71 ans. L’amélioration hématologique (HI-E ; critères modifiés de l’International Working Group 2006) a été considérée comme le critère d’évaluation principal, tandis que l’indépendance vis-à-vis de la transfusion pendant au moins huit semaines a également été prise en compte à titre secondaire. Au cours des deux mois précédant le début du traitement, les patients avaient reçu en médiane six concentrés érythrocytaires. Ils étaient donc dépendants des transfusions – la plus grande partie des patients avaient même des besoins élevés en transfusion.
Le critère d’évaluation primaire d’une amélioration hématologique significative a été atteint par 43% des patients traités par sotatercept. Le taux le plus élevé (67%) a été observé dans le groupe recevant une dose de 0,3 mg/kg de sotatercept toutes les trois semaines. Dans le groupe à charge transfusionnelle élevée (≥4 concentrés en huit semaines), 13% ont obtenu une indépendance transfusionnelle pendant au moins huit semaines. Dans le groupe nettement plus petit avec une charge transfusionnelle faible (<4 unités), c’était le cas pour 63% d’entre eux.
La substance a été bien tolérée. Au total, quatre patients ont été éliminés en raison d’effets secondaires liés au traitement. 31% ont présenté au moins un effet indésirable de grade 3-4, dont 5% étaient potentiellement liés à la substance active (douleurs dans les extrémités, hypertension, leucémie myéloïde aiguë). Tous les effets secondaires graves sont survenus dans le groupe recevant le sotatercept à la dose de 0,5 mg/kg.
Dans cette population fortement prétraitée, le sotatercept présente une activité encourageante et un bon profil de sécurité, concluent les auteurs de l’étude.
Source : 20e Congrès de l’EHA, 11-14 juin 2015, Vienne
Littérature :
- Fenaux P, et al : Efficacité de l’azacitidine comparée à celle des régimes de soins conventionnels dans le traitement des syndromes myélodysplasiques à haut risque : une étude randomisée, en ouvert, phase III. Lancet Oncol 2009 Mar ; 10(3) : 223-232.
- Santini V, et al : Efficacité et sécurité du lénalidomide (LEN) versus placebo (PBO) chez les patients (Pts) RBC-Transfusion Dependent (TD) atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD) à risque faible/intermédiaire (Int-1) IPSS sans Del(5q) et non répondeurs ou réfractaires aux agents de stimulation de l’érythropoïèse (ESAs) : Résultats d’une étude randomisée de phase 3 (CC-5013-MDS-005). Blood 2014 ; 124 : abstract 409.
- Carrancio S, et al : Un piège à ligand du récepteur de l’activine IIA favorise l’érythropoïèse résultant en une induction rapide des cellules sanguines rouges et de l’hémoglobine. Br J Haematol 2014 Jun ; 165(6) : 870-882.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2015 ; 3(8) : 30-31
