Thérapie en mutation : l'innovation par les produits biologiques

Dans les cas graves résistants au traitement, il existe aujourd’hui, en plus du traitement conventionnel standard et des anti-TNFα, un représentant biologique d’une nouvelle classe de substances, le vedolizumab. Plusieurs évaluations de différentes formes de thérapie d’un point de vue clinique et d’économie de la santé ont abouti à des résultats passionnants. L’étude VARSITY était la première comparaison tête-bêche de produits biologiques de première ligne.

La colite ulcéreuse et la maladie de Crohn sont deux formes de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), en anglais Irritable Bowel Syndrome (IBS). La maladie peut survenir à tout âge, mais elle touche majoritairement la tranche d’âge des 20-40 ans. Les symptômes varient d’un individu à l’autre et vont de légères douleurs abdominales à des symptômes de type coliques et de nombreuses diarrhées. La figure 1 présente une liste des symptômes qui, selon une étude exploratoire (enquête UC-LIFE, n=436), ont le plus d’impact sur la qualité de vie.

L’évolution de la CED se fait typiquement par poussées, des phases de faible activité de la maladie pouvant être suivies de poussées sévères. Pour contrôler les symptômes et améliorer la qualité de vie, les patients ont souvent besoin d’un traitement à vie. L’étiologie des CED n’est pas encore totalement élucidée, on suppose qu’il existe une structure multifactorielle et une prédisposition génétique. L’inflammation chronique de l’intestin est due à une mauvaise régulation du système immunitaire.

Sur le plan thérapeutique, la priorité est de contenir l’inflammation afin de soulager les symptômes et de réduire les poussées. La rémission clinique est l’objectif principal du traitement, mais il est éventuellement possible d’obtenir en plus une guérison muqueuse (“deep remission”), voire une guérison histologique (“intestinal healing”) [1]. La guérison de la mucite s’est avérée être un facteur de bon pronostic [2].

La thérapie conventionnelle au banc d’essai

L’étude COCOS (“Course and Costs of Conventional Therapies in Patients with Inflammatory Bowel Disease”) a examiné le traitement et les coûts des patients non traités par des médicaments biologiques [3,7]. L’objectif était d’analyser la situation des soins pour les patients atteints de la maladie de Crohn et de la colite ulcéreuse n’ayant pas reçu de traitement biologique à l’aide de données du monde réel et d’identifier les patients présentant des signes d’activité de la maladie et nécessitant une escalade thérapeutique.

L’échantillon comprenait les données des patients des régimes d’assurance maladie obligatoire souffrant de la maladie de Crohn et de la colite ulcéreuse d’un niveau d’intensité au moins moyen (≥1 prescription d’un corticostéroïde systémique ou de budésonide oral ou d’un immunosuppresseur et sans prescription de médicaments biologiques deux ans avant ou un an après la date de l’index). La période de suivi était d’au moins 12 mois. Il s’est avéré que plus d’un tiers des patients atteints de CED sans traitement biologique présentaient une activité de la maladie, selon le PD Dr. med. Bernd Bokemeyer, Minden (D). L’activité de la maladie a été définie comme la présence d’au moins une des conditions suivantes pendant la période de suivi : (a) ≥2 prescriptions de corticostéroïdes systémiques, (b) ≥2 Prescriptions de budésonide oral (sensibilité pour les deux : ≥3) ; (c) ≥1 opération liée à la CED ; (d) ≥7 jours d’hospitalisation liés à la CED [3].

Par ailleurs, l’analyse a révélé qu’une grande partie des patients ne recevaient que des stéroïdes et que les patients suivis par un spécialiste étaient plus souvent traités par des immunosuppresseurs. Sur les 9471 patients atteints de CED non traités par des médicaments biologiques, plus de 44% ont été identifiés comme nécessitant une escalade thérapeutique au cours d’un suivi de 12 mois [3]. Les patients ayant besoin d’une escalade thérapeutique ont plus souvent suivi un traitement par stéroïdes au cours de l’évolution. Ainsi, parmi les patients nécessitant une escalade thérapeutique, 69,9% n’ont reçu que des corticostéroïdes au cours du suivi et seulement 7,1% un immunosuppresseur conventionnel. Les patients traités uniquement par corticostéroïdes ont eu moins de visites chez un spécialiste par rapport aux patients recevant un immunosuppresseur. Les patients nécessitant une escalade thérapeutique ont entraîné des coûts plus élevés par rapport aux patients ne nécessitant pas d’escalade. Une autre conclusion de l’étude COCOS était que les gastroentérologues devraient être davantage impliqués dans le suivi des patients pour une qualité de traitement optimale.

Première comparaison tête-bêche des produits biologiques de première ligne

PD Dr Irina Blumenstein, Klinikum der Johann-Wolfgang Universität, Frankfurt am Main, a présenté les données des études VARSITY [4]. VARSITY est la première comparaison directe du vedolizumab et de l’adalimumab chez des patients atteints de colite ulcéreuse active modérée à sévère. L’étude de phase IIIb en double aveugle, contrôlée activement et en double aveugle a été menée dans 330 centres d’étude répartis dans 37 pays [5]. Les patients (n=769) ont été randomisés 1:1 pour recevoir l’antagoniste de l’intégrine à action sélective sur l’intestin, le vedolizumab i.v. (^Entyvio®, Takeda) plus placebo s.c. ou l’antagoniste du TNFα, l’adalimumab s.c. plus placebo i.v.. Un autre critère d’inclusion était l’absence de réponse à un traitement conventionnel. 25% avaient été prétraités par un antagoniste du TNFα.

Les résultats de VARSITY soutiennent le traitement par vedolizumab comme agent biologique de première ligne. Par ailleurs, il s’est avéré que tous les médicaments biologiques autorisés se sont révélés efficaces par rapport au placebo. Chez les patients naïfs de traitement biologique, l’infliximab et le vedolizumab ont obtenu les meilleurs résultats en termes de rémission clinique et de guérison de la mucite. Le vedolizumab a présenté le taux le plus faible d’événements indésirables graves et d’infections. La rémission clinique comme critère d’évaluation principal était définie comme ≤2 points au score total de Mayo ou aucun des sous-scores >1 point à la semaine 52. Ce critère a été atteint par un nombre significativement plus élevé de patients dans le traitement au vedolizumab par rapport au traitement à l’adalimumab (31,3% vs 22,5%) (figure 2). Le critère d’évaluation secondaire (guérison de la muqueuse, définie comme le point ≤1 du sous-score Mayo endoscopique à la semaine 52) a également montré une supériorité significative sous vedolizumab (39,7% vs 27,7%).

Le profil d’efficacité et de sécurité du vedolizumab, tel qu’il ressort d’études antérieures, a été confirmé. Un événement indésirable a été observé chez 62,7% des patients au total, contre 69,2% dans le groupe adalimumab. Le taux d’infection ajusté en fonction de l’exposition était de 33,5% avec le vedolizumab contre 43,5% avec l’adalimumab.

Les résultats de l’étude VARSITY confirment les résultats d’une méta-analyse sur l’efficacité du vedolizumab dans la pratique quotidienne chez les patients atteints de CED [6]. A la 14e semaine de traitement, 32% des patients atteints de colite ulcéreuse et 30% des patients atteints de maladie de Crohn étaient en rémission, contre respectivement 46% et 30% au mois 12 après la ligne de base. 30%. Les taux de rémissions sans corticostéroïdes chez les patients atteints de colite ulcéreuse étaient de 26% à la semaine 14 et de 42% à un an. Pour la maladie de Crohn, ces taux étaient respectivement de 25% et 31%. Un événement indésirable grave est survenu dans 9% des cas. La conclusion des auteurs est que ces données soutiennent le profil bénéfice/risque à long terme du vedolizumab [6].

Aperçu de l’algorithme thérapeutique

Le traitement de la colite dépend de la sévérité des symptômes et des foyers d’inflammation dans l’intestin. Dans le cas d’une colite ulcéreuse légère, on utilise souvent au départ des préparations à base d’acide 5-aminosalicylique (par exemple la mésalazine ou la sulfasalazine), éventuellement aussi des corticostéroïdes. L’accent est mis sur la réduction de l’inflammation. Après la disparition de l’inflammation aiguë, des préparations à base de 5-ASA sont généralement prescrites comme traitement d’entretien afin de réduire le risque d’une nouvelle poussée. Des immunosuppresseurs tels que l’azathioprine ou la 6-mercaptopurine peuvent également être prescrits aux patients souffrant d’une forme de colite ulcéreuse caractérisée par des poussées fréquentes ou en cas de maladie très active [8]. En cas de poussée très active et agressive de colite ulcéreuse, des corticostéroïdes administrés par voie intraveineuse peuvent être utilisés. Si cela ne soulage pas, d’autres immunosuppresseurs tels que la ciclosporine peuvent être essayés. Dans le cas d’une forme sévère de colite ulcéreuse, on utilise également aujourd’hui des produits biologiques tels que l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab et le vedolizumab.

Dans le cas de la maladie de Crohn, le traitement dépend du degré d’atteinte de l’intestin et de la partie de l’intestin concernée. En présence de foyers inflammatoires actifs, on utilise généralement des corticostéroïdes pour soulager les symptômes aigus. En cas d’inflammation légère, des préparations à base d’acide 5-aminosalicylique comme la mésalazine ou la sulfasalazine peuvent également être prescrites [8]. L’utilisation d’immunosuppresseurs tels que l’azathioprine, la 6-mercaptopurine ou le méthotrexate n’est recommandée que pour les formes les plus agressives de la maladie de Crohn. En cas d’absence de réponse au traitement médicamenteux conventionnel, des agents biologiques tels que l’adalimumab, le certolizumab, l’infliximab ou le vedolizumab sont disponibles.

Vedolizumab en cas de résistance au traitement

La classe de substances des inhibiteurs anti-TNFα a révolutionné le traitement des CED. L’efficacité et la sécurité de l’adalimumab dans la colite ulcéreuse active modérée à sévère ont été démontrées dans les études ULTRA 1 et 2. Pour le golimumab, il existe des données positives à long terme dans cette indication, issues de l’étude d’extension PURSUIT [12]. Pour la maladie de Crohn, parmi les représentants des antagonistes du TNFα, l’adalimumab et l’infliximab sont disponibles.

Il existe cependant des patients qui ne répondent pas, dont l’efficacité diminue ou qui sont intolérants aux anticorps anti-TNFα. Pour ces derniers, le vedolizumab, un anticorps anti-intégrine, constitue une alternative [9]. Cette substance, qui a obtenu de bons résultats dans l’étude HEAD-to-HEAD VARSITY, est autorisée en Suisse depuis 2015 pour la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn actives modérées à sévères en cas de réponse insuffisante ou d’intolérance à un traitement conventionnel ou à un inhibiteur du TNFα [8]. Il a une action sélective sur l’intestin et se lie à l’intégrine α4β7 d’autres cellules sanguines, ce qui les empêche de déclencher une réaction inflammatoire dans les tissus intestinaux.

Source : DGIM Wiesbaden (D)

Littérature :

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Walsh A, Palmer R, Travis S : La cicatrisation des muqueuses comme cible du traitement de la maladie inflammatoire du côlon et les méthodes pour évaluer l’activité de la maladie. Gastrointest Endosc Clin J Am 2014 ; 24 : 367-378.
Bokemeyer B : Soins et escalade thérapeutique en cas de CED avec des médicaments biologiques : qui ? Quand et comment ? Avec quoi ? Comment ?, présentation de transparents PD Dr. med. Bernd Bokemeyer, Minden (D), Symposium industriel, DGIM 6 mai 2019, Wiesbaden.
Blumenstein I : Soins et escalade thérapeutique en cas de CED avec des médicaments biologiques : qui ? Quand et comment ? Avec quoi ? Comment ?, présentation de diapositives PD Dr Irina Blumenstein, Klinikum der Johann-Wolfgang Universität, Frankfurt am Main, DGIM 6 mai 2019, Wiesbaden.
Schreiber S, et al. : J Crohns Colitis 2019 ; 13 (Supplément 1) : S612-613 (Abstract OP34)
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Bokemeyer B : Analyse des données du monde réel sur l’activité de la maladie chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin sans traitement biologique – étude COCOS. Z Gastroenterol 2019 ; 57(09) : e204. DOI : 10.1055/s-0039-1695155.
IBDnet : Réseau suisse de recherche et de communication sur les maladies inflammatoires de l’intestin, www.ibdnet.ch
Scribano ML : Vedolizumab for inflammatory bowel disease : From randomized controlled trials to real-life evidence. World J Gastroenterol. 2018 ; 24(23) : 2457-2467.
Carpio D : Perception du fardeau de la maladie et satisfaction du traitement chez les patients atteints de colite ulcéreuse provenant de cliniques externes en Espagne : enquête UC-LIFE. Eur J Gastroenterol Hepatol 2016 ; 28 : 1056-1064.
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Reinisch W : Bénéfice à long terme du golimumab pour les patients atteints de colite ulcéreuse modérée à sévèrement active : résultats de l’extension de maintenance PURSUIT. J Crohns Colitis 2018. doi : 10.1093/ecco-jcc/jjy079. [Epub ahead of print].