Du nouveau sur l’utilisation des facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) en cas de chimioradiothérapie concomitante. L’administration chez les patients atteints de cancer bronchique à petites cellules pourrait être plus sûre qu’on ne le pensait auparavant.
Les cancers du poumon à petites cellules (SCLC) représentent moins d’un cinquième de tous les cancers du poumon. Ils sont caractérisés par une croissance rapide ou un taux élevé de division cellulaire et une métastase précoce. Ils sont donc biologiquement adaptés à la chimiothérapie et à la radiothérapie primaires, et réagissent donc de manière sensible. Pour cela, elles sont classées en “very limited/limited/extensive disease”. Dans les deux premiers stades, le traitement est à visée curative, alors que dans la “maladie extensive”, il est palliatif. En principe, l’approche est multimodale et implique la chirurgie, les médicaments et la radiothérapie.
Pour les SCLC “limités”, la chimiothérapie est recommandée en combinaison avec la radiothérapie. La chimioradiothérapie concomitante est envisageable pour les patients ayant un bon statut de performance. La tolérance/sécurité du traitement constitue un défi si l’on veut maintenir l’intensité de la dose et éviter les réductions de dose et les retards. Dans ce contexte, l’utilisation d’un facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), qui ne fait actuellement pas partie de la routine en cas de chimioradiothérapie concomitante en raison d’informations faisant état d’une toxicité plus élevée, fait l’objet de controverses.
L’étude CONVERT
Les données relatives à la sécurité doivent être complétées, ont conclu les auteurs d’une étude présentée au congrès ELCC de cette année. De même, l’utilisation d’antibiotiques prophylactiques ne peut pas être considérée comme standardisée. Les chercheurs réunis autour de l’oncologue anglais Dr Fabio Gomes, MD, Manchester, espéraient pouvoir clarifier les questions ouvertes sur le sujet en procédant à une sous-analyse de l’étude de phase III CONVERT [1]. 547 patients atteints de SCLC “limité” ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie (cisplatine/étoposide) plus soit une radiothérapie une fois par jour (66 Gy, 33 fractions) soit deux fois par jour (45 Gy, 30 fractions).
L’objectif principal de l’étude était de tester les différentes procédures de radiothérapie. A ce jour, il n’existe pas de consensus international sur le régime radiochimique standard à privilégier. On appelle radiothérapie conventionnelle fractionnée des doses quotidiennes uniques de 1,8 à 2,0 Gy et une dose totale de 60-66 Gy, et radiothérapie accélérée hyperfractionnée le régime biquotidien de 1,5 Gy jusqu’à une dose totale de 45 Gy.
En raison de problèmes de sécurité et de logistique, on renonce parfois à la radiothérapie biquotidienne. La présentation de CONVERT à l’ASCO Annual Meeting de l’année dernière a conclu qu’il n’y avait pas de différence entre la radiothérapie d’un jour et celle de deux jours en termes de toxicité et de survie. Les deux méthodes thérapeutiques sont appropriées.
Comme l’utilisation de mesures prophylactiques telles que le G-CSF et les antibiotiques a été autorisée dans CONVERT, il a été possible de les évaluer dans une sous-analyse.
Les G-CSF ne détériorent pas la survie
L’utilisation de G-CSF et d’antibiotiques dans les deux bras était comparable – de même que la survie globale et sans progression (indépendante du G-CSF, mais pas de l’utilisation d’antibiotiques). Lorsque les patients recevaient des antibiotiques à titre prophylactique, ils avaient une survie globale (p=0,016) et une survie sans progression (p=0,03) significativement plus faibles – selon les auteurs, il pourrait s’agir d’un biais de sélection.
Environ 40% des patients ont eu recours au G-CSF (à titre prophylactique et/ou thérapeutique), et ce de plus en plus fréquemment au fil du temps : alors que ce taux était de 11% des patients au premier cycle de traitement, il est passé à 27% au quatrième cycle. Pour les antibiotiques prophylactiques, la tendance s’est inversée : dans l’ensemble, ils ont été utilisés chez près de 50% des patients, mais de moins en moins souvent, 41% au début et 20% par la suite.
Effets secondaires de la stimulation des cellules sanguines
Ce qui a particulièrement intéressé les chercheurs, c’est la sécurité de la stimulation des neutrophiles. Enfin, l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) déconseille encore dans sa Guideline Update de 2015 l’utilisation du LCR en cas de chimioradiothérapie concomitante (notamment en cas d’irradiation du médiastin) [2]. En principe, il est recommandé d’évaluer le risque de neutropénie fébrile chez le patient en cas d’administration prophylactique de LCR. Les lignes directrices de l’ESMO sur la neutropénie fébrile de 2016 sont similaires [3].
En fait, la raison de la position controversée du G-CSF est principalement due aux résultats d’une étude randomisée de phase III menée au début des années 90. Ils avaient montré chez 230 patients atteints de SCLC “limité” non seulement une augmentation significative du nombre de thrombocytopénies sévères, mais aussi d’anémies sévères et de complications pulmonaires. Enfin, un plus grand nombre de décès liés à la toxicité sont survenus lorsque le CSF pour granulocytes-macrophages a été utilisé en même temps que la chimioradiothérapie [4].
Les nouvelles données de CONVERT vont dans un sens légèrement différent : certes, les thrombocytopénies de grade 3-4 étaient aussi significativement plus fréquentes sous G-CSF, à savoir dans 29,4% vs 13% des cas (p<0,001). Cependant, les anémies graves n’étaient significativement plus fréquentes sous G-CSF que dans le bras avec irradiation biquotidienne (dans 20,9% vs 8,3% des cas ; p=0,004) et aucune association significative n’a été observée avec l’utilisation de G-CSF en ce qui concerne les pneumonies ou oesophagites aiguës de grade 3-4.
En résumé, les auteurs ont souligné qu’aucun désavantage n’a été constaté en termes de survie et que le nombre de thrombocytopénies et d’anémies graves était inférieur à celui des études précédentes. En outre, le lien de causalité direct entre ces événements et l’administration de G-CSF n’est pas clair. Il est évident que les chimiothérapies myélosuppressives sous G-CSF peuvent être administrées à des doses plus élevées ou en plus grand nombre, ce qui peut augmenter le risque de thrombocytopénie et d’anémie.
Et maintenant ?
La question de savoir si les médicaments qui “boostent” les globules blancs, c’est-à-dire qui stimulent la survie, la prolifération et la différenciation des neutrophiles, peuvent être utilisés en toute sécurité parallèlement à la chimioradiothérapie, n’a pas encore trouvé de réponse définitive. L’idée de base selon laquelle les G-CSF peuvent atténuer la neutropénie (fébrile) attendue sous chimioradiothérapie, réduire le risque de complications liées à l’infection et donc accélérer la récupération des patients, reste toutefois attrayante. Selon le Dr Gomes, il faut garder à l’esprit que deux choses ont fondamentalement changé depuis la publication de l’étude aux résultats négatifs : D’une part, les techniques de radiothérapie ont évolué et sont plus précises qu’à l’époque, ce qui réduit également le risque de toxicité. D’autre part, on utilisait à l’époque des CSF de granulocytes-macrophages qui agissaient sur plusieurs cellules sanguines et dont l’utilisation n’est plus courante aujourd’hui. Au lieu de cela, les G-CSF ne ciblent plus que les neutrophiles.
Dans l’ensemble, les résultats semblent encourageants pour la prophylaxie primaire/secondaire de la neutropénie fébrile. Les effets secondaires du G-CSF ont pu être contrôlés par des mesures de soutien appropriées. La prudence est de mise chez les patients présentant un risque accru de thrombocytopénie. La sélection des patients éligibles doit être faite avec soin et un suivi est nécessaire.
Compte tenu du fait qu’il s’agissait d’une analyse post-hoc non planifiée et que l’étude n’a pas été réalisée dans ce but, il ne faut pas tirer de conclusions hâtives pour la pratique, ont fait remarquer des voix critiques lors de la discussion qui a suivi. Les présentateurs et le public se sont accordés sur un point : la recherche reste nécessaire.
Messages Take-Home
La sous-analyse d’une grande étude de phase III apporte de nouvelles informations sur la prophylaxie et le traitement de la neutropénie dans le cancer bronchique à petites cellules. L’utilisation de
Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) en cas de chimioradiothérapie concomitante est-il plus sûr qu’on ne le pensait ? Les grandes sociétés déconseillent actuellement son utilisation en routine, les études antérieures ayant montré une augmentation des toxicités graves. Les auteurs de l’étude ont toutefois constaté que les choses avaient évolué depuis lors, lors de la Conférence européenne sur le cancer du poumon qui s’est tenue cette année à Genève.
Source : European Lung Cancer Conference5-8 mai 2017, Genève
Littérature :
- Faivre-Finn C, et al : CONVERT : An international randomised trial of concurrent chemo-radiotherapy (cCTRT) comparing twice-daily (BD) and once-daily (OD) radiotherapy schedules in patients with limited stage small cell lung cancer (LS-SCLC) and good performance status (PS). J Clin Oncol 2016 ; 34(suppl ; abstr 8504).
- Smith TJ, et al : Recommandations pour l’utilisation des facteurs de croissance WBC : American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2015 ; 33(28) : 3199-3212.
- Klastersky J, et al : Management of febrile neutropaenia : ESMO Clinical Practice Guidelines†. Ann Oncol 2016 ; 27(suppl 5) : v111-v118. DOI : 10.1093/annonc/mdw325.
- Bunn PA Jr, et al : Chimioradiothérapie avec ou sans facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages dans le traitement du cancer du poumon à cellules small-stage limité : une étude prospective randomisée de phase III du Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 1995 ; 13(7) : 1632-1641.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2017 ; 5(3) : 32-33
