Traitement excellent et innovant de l'amyotrophie spinale

L’amyotrophie spinale est associée à une perte rapide de motoneurones, qui entraîne notamment une altération de la respiration. Elle représente la cause génétique la plus fréquente de mortalité infantile et juvénile. En tant que première option de traitement causal, l’oligonucléotide antisens innovant a été récompensé par le Prix Galien Suisse 2019.

Les jeunes patients atteints d’amyotrophie spinale (SMA) ne possèdent pas le gène SMN1 fonctionnel. Cette maladie neuromusculaire rare, héréditaire, autosomique récessive et progressive entraîne une perte rapide et irréversible des motoneurones responsables des fonctions musculaires nécessaires à la respiration, à la déglutition et aux mouvements de base [1,2]. Environ une naissance vivante sur 10 000 présente ce défaut génétique. La gravité de la maladie dépend de l’expression du gène paralogique SMN2. En l’absence de traitement, plus de 90% des personnes atteintes de SMA de type 1 meurent au cours des deux premières années de leur vie [3].

Dans le cas de la SMA à début précoce, les symptômes se manifestent dès les six premiers mois de la vie. Les étapes motrices telles que lever la tête, s’asseoir librement, se tenir debout ou marcher ne se produisent pas par la suite. Mais il existe aussi des cas (plus rares) où la maladie se manifeste plus tard dans l’enfance. À l’adolescence et à l’âge adulte, la SMA présente une progression plus lente, mais entraîne néanmoins une perte progressive des fonctions motrices.

La modification de la maladie entraîne des améliorations durables

La SMA est divisée en quatre sous-types, sur la base de l’âge de début des symptômes et de la fonction motrice maximale atteinte. Ces patients, qui ne recevaient jusqu’à présent que des soins palliatifs de soutien, peuvent depuis 2017 bénéficier d’un traitement modificateur de la maladie. L’oligonucléotide antisens nusinersen (^Spinraza®) compense le déficit en protéine SMN en augmentant la production de protéine fonctionnelle via le gène SMN2, dont il existe généralement plusieurs copies, et améliore ainsi la fonction du motoneurone [6].

Plusieurs études cliniques menées sur près de 350 patients ont démontré qu’il était possible de stabiliser ou d’améliorer l’évolution de la maladie. Dans le cas de la SMA infantile, des études ont montré que cette thérapie innovante permettait, entre autres, de développer des jalons moteurs [4]. Lors d’un début de maladie plus tardif, une analyse intermédiaire a permis d’observer des effets légers du traitement, qui n’avaient pas été observés auparavant dans l’évolution naturelle de la maladie [5–7]. En effet, une amélioration significative du test de marche de 6 minutes a été observée dès 180 jours et une amélioration de la fonction pulmonaire et de la fonction des membres supérieurs après 300 jours. L’efficacité et le profil de sécurité ont depuis été suivis sur une période de six ans [8].

Les adultes aussi en profitent

Les résultats d’une étude de cohorte étayent désormais l’expérience chez les patients adultes atteints de SMA associée à 5q [9]. Conformément à l’autorisation de mise sur le marché, les personnes concernées ont reçu le nusinersen pendant une période d’au moins six mois et ont été suivies jusqu’à 14 mois. Le critère d’évaluation principal était la variation de l’échelle Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE), évaluée à 6 (n=124), 10 (n=92) et 14 (n=57) mois. Les scores moyens du HFMSE étaient significativement plus élevés dans chaque groupe par rapport aux scores initiaux. Des améliorations cliniquement significatives (≥3 augmentation du nombre de points) du score HFMSE ont été observées chez 28% des patients à 6 mois, 35% à 10 mois et 40% à 14 mois.

Une intervention précoce pour un bon développement

Les résultats intermédiaires d’une étude de suivi montrent que le traitement de la SMA doit être mis en place le plus tôt possible, idéalement avant l’apparition des symptômes [4]. Chez 25 nouveau-nés atteints de SMA génétiquement confirmée, le traitement par ^eoinraza® a été initié dans les six premières semaines de vie, avant l’apparition des premiers signes de la maladie. Une grande partie de ces patients (15 patients) n’ont que deux copies de SMN2, ce qui, en l’absence de traitement, aurait très probablement entraîné une évolution grave (type 1). Sous traitement, tous les participants à l’étude ont jusqu’à présent survécu et peuvent s’asseoir sans assistance. Près de 96% peuvent marcher avec une aide, 88% sans aide. Cela correspond à un développement en grande partie normal et adapté à l’âge. Parce qu’il représente une avancée médicale et qu’il a permis de combler une lacune dans l’offre de soins, ce produit thérapeutique SMA a été récompensé par le Prix Galien Suisse 2019.

Littérature :

Anderton RS, Mastaglia FL : Expert Rev Neurother. 2015 ; 15 : 895-908.
http://rarediseases.org/rarediseases/spinal-muscular-atrophy (dernier accès le 24.06.2020)
Verhaart IEC et al. Prévalence, incidence et fréquence de portage de l’atrophie musculaire spinale liée au 5q – revue de la littérature. Orphanet J Rare Dis. 2017 ; 12(1) : 124.
De Vivo DC, Bertini E, Swoboda KJ et al. Nusinersen initié chez les nourrissons au cours de la phase pré-symptomatique de l’atrophie musculaire spinale : efficacité et sécurité intérimaires issues de l’étude de phase 2 NURTURE. Troubles neuromusculaires. 2019 ; 29(11) : 842-856.
Mercuri E, Darras BT, Chiriboga CA, et al : Nusinersen versus Sham Control in Later-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2018 ; 378(7) : 625-635.
Walter MJ, Wenninger S, Thiele S, et al. Sécurité et effets du traitement par le nusinersen chez les adultes de longue date atteints de 5q-SMA de type 3 – Étude prospective observationnelle. Journal of Neuromuscular Diseases 2019 ; (4):453-465.
^SPINRAZA® Information professionnelle, mise à jour août 2019 ; www.swissmedicinfo.ch
Darras BT, Chiriboga CA, Iannaccone ST et al. Évaluation à long terme du traitement par nusinersen chez les enfants atteints d’une amyotrophie spinale tardive et inscrits au programme CS2/CS12 : une analyse intermédiaire de l’étude SHINE. ^13e Congrès de la Société européenne de neurologie pédiatrique ; 17-21 septembre 2019 ; Athènes, Grèce
Hagenacker T, Wurster CD, Günther R, et al : Nusinersen in adults with 5q spinal muscular atrophy_ a non-interventional, multicentre, observational cohort study. Lancet Neurol 2020 ; 19 : 317-325.
Swoboda KJ, Kirschner J, Finkel RS, au nom du groupe d’étude NURTURE : Nusinersen Effect in Infants Who Initiate Treatment in a Presymptomatic Stage of SMA : NURTURE Results. Présenté à : Cure Spinal Muscular Atrophy (CSMA) 2020, Jun ^11th – Jun ^14th, 2020 ; Orlando, Florida, USA.