Premessa : la malattia di Alzheimer (AK) è la causa più comune di demenza. La fisiopatologia è complessa e comprende una riduzione del rilascio di neurotrasmettitori, con conseguente compromissione cognitiva e funzionale.
Gli inibitori della colinesterasi si sono affermati come terapia di prima linea per l’AK. Forniscono un sollievo sintomatico perché permettono di mantenere più a lungo i processi colinergici nel cervello.
La rivastigmina è l’unico inibitore della colinesterasi approvato sotto forma di cerotto transdermico o capsule orali per il trattamento sintomatico dell’AK da lieve a moderata negli Stati Uniti e in molti altri Paesi, tra cui talvolta la Svizzera. Entrambe le formulazioni hanno un’ulteriore approvazione negli Stati Uniti per il trattamento della demenza di Parkinson.
Studi precedenti hanno dimostrato che l’applicazione transdermica di rivastigmina una volta al giorno garantisce un rilascio continuo del farmaco e migliora la tollerabilità rispetto alle capsule due volte al giorno. Un ampio studio clinico randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, della durata di 24 settimane (IDEAL) ha concluso che il cerotto di rivastigmina da 9,5 mg/d (10 cm2) è attualmente la dose target nel trattamento della AK da lieve a moderata. Nello studio, il cerotto ha mostrato un’efficacia paragonabile a quella delle capsule da 12 mg/d, ma punteggi di tollerabilità migliori, meno interruzioni del trattamento a causa di effetti collaterali gastrointestinali e un’incidenza tre volte inferiore di nausea e vomito. Questo ha permesso alla maggior parte dei pazienti di raggiungere la propria dose target.
Poiché l’efficacia della rivastigmina è dose-dipendente, dosi più elevate potrebbero fornire un beneficio aggiuntivo rispetto a quelle precedentemente approvate.
Obiettivo dello studio
Lo scopo del presente studio è stato quello di confrontare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità del cerotto di rivastigmina a una dose più elevata (13,3 mg/d) con la dose di mantenimento attualmente utilizzata (9,5 mg/d). I pazienti avevano un’AK da lieve a moderata e hanno mostrato un declino funzionale e cognitivo con un cerotto da 9,5 mg/d durante la fase iniziale in aperto (IOL).
Criteri di inclusione
Donne o uomini di età compresa tra i 50 e gli 85 anni:
- Con una diagnosi di demenza di tipo Alzheimer (secondo il DSM IV) e probabile AK (secondo i criteri NINCDS/ADRDA).
- con un punteggio MMSE ≥10 e ≤24.
Criteri di esclusione
- Demenza e condizioni mediche o neurologiche, diverse dall’AK, che potrebbero interferire con la valutazione della risposta del farmaco oggetto dello studio.
- La diagnosi attuale di disturbo convulsivo non controllato
- Malattia cardiovascolare grave/instabile
- Bradicardia (≤50 bpm), sindrome del seno malato, disturbi della conduzione
- Condizione asmatica acuta, grave o instabile
- Ulcera gastrica/emorragia gastrointestinale non controllata negli ultimi tre mesi
- Ostruzione urinaria clinicamente significativa
- Allergia ai prodotti con vitamina E
- Sensibilità alle sostanze colinergiche o una lesione/malattia cutanea che impedisce la somministrazione di un cerotto transdermico
- Malignità di qualsiasi organo negli ultimi 5 anni, a meno che non sia stabile
- Storia di una diagnosi attuale di malattia cerebrovascolare.
Inoltre, ai pazienti è stato vietato di assumere qualsiasi inibitore della colinesterasi o altre terapie AK approvate per una quindicina di giorni prima dell’ingresso nello studio, ad eccezione del trattamento stabile con memantina (se iniziato ≥3 mesi prima dell’ingresso nello studio) e dell’uso di farmaci per lo sviluppo, nuovi farmaci psicotropi o agenti dopaminergici e anticolinergici (se non assunti a una dose stabile nelle quattro settimane precedenti l’ingresso nello studio).
Disegno dello studio
Studio multicentrico da 72 a 96 settimane, composto da una fase IOL da 24 a 48 settimane seguita da una fase randomizzata, in doppio cieco, a gruppi paralleli di 48 settimane.
Gruppi di studio
Gruppo 1: 287 pazienti hanno ricevuto il cerotto di rivastigmina 9,5 mg/d durante la fase in doppio cieco di 48 settimane.
Gruppo 2: 280 pazienti hanno ricevuto il cerotto di rivastigmina da 13,3 mg/d (15 cm2) durante la fase in doppio cieco di 48 settimane.
Solo i pazienti che hanno tollerato il cerotto da 9,5 mg/d sono stati ammessi alla fase in doppio cieco.
Metodi di misurazione
- L’effetto primario è stato definito come il cambiamento nel dominio Instrumental Activities of Daily Living della scala Alzheimer’s Disease Cooperative Study (scala ADCS-IADL) e nella scala Alzheimer’s Disease Assessment Scale, subscala cognitiva (ADAS-cog) tra l’inizio della fase in doppio cieco e la settimana 48.
- Nello stesso periodo di studio, sono stati raccolti come effetti secondari il tempo al primo declino funzionale sulla scala ADCS-IADL e i cambiamenti nel Trail Making Test parti A e B (TMT-A e TMT-B), l’Inventario Neuropsichiatrico a 10 voci (NPI-10) e la scala di distress del caregiver NPI (NPI-D).
- Inoltre, sono state studiate la sicurezza e la tollerabilità.
Risultati
- Dei 1584 pazienti arruolati nella fase IOL, 567 soddisfacevano il criterio del precedente declino delle capacità cognitive e funzionali. Sono stati quindi randomizzati.
- Nel primo gruppo, 203 pazienti hanno completato la fase in doppio cieco.
- Nel secondo gruppo , 207 pazienti hanno completato la fase in doppio cieco.
Effetto primario
- In tutti i punti temporali, i pazienti hanno mostrato punteggi migliori sulle scale ADCS-IADL e ADAS-cog con la terapia con il cerotto da 13,3 mg/d, cioè le diminuzioni sulle scale erano minori con la dose più alta.
- Dalla settimana 16 alla settimana 48 (16, 24, 32, 48), il cerotto da 13,3 mg/d è stato statisticamente superiore al cerotto da 9,5 mg/d sulla scala ADCS-IADL, cioè la diminuzione sulla scala è stata inferiore con la dose più alta.
- Alla settimana 24, ma non alla settimana 48, il cerotto da 13,3 mg/d è stato statisticamente superiore al cerotto da 9,5 mg/d sulla scala ADAS-cog, cioè la diminuzione sulla scala era minore con la dose più alta.
Effetto secondario
- Il tempo al primo declino funzionale sulla scala ADCS-IADL tendeva ad essere più lungo nel gruppo da 13,3 mg/d, ma le differenze osservate non erano statisticamente significative.
- La percentuale di pazienti con declino funzionale era inferiore nel gruppo da 13,3 mg/d, ma le differenze osservate non erano statisticamente significative.
- Non ci sono state differenze statisticamente significative negli altri endpoint secondari.
Sicurezza
- L’incidenza degli eventi avversi gravi (SAE) e dei decessi è stata la stessa in entrambi i gruppi. Nessuno dei decessi è avvenuto a causa del farmaco.
- L’incidenza di eventi avversi (AEs) è stata maggiore nel gruppo da 13,3 mg/d.
- I SAE più comuni nella fase in doppio cieco sono stati infezioni e infestazioni e disturbi del sistema nervoso.
- Gli effetti collaterali più comuni nella fase in doppio cieco sono stati disturbi gastrointestinali, mentali e del sistema nervoso.
- Il numero di interruzioni del trattamento a causa di AE è stato inferiore nel gruppo da 13,3 mg/d.
- Gli effetti collaterali più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati disturbi gastrointestinali, psicologici e generali.
Discussione
In questo studio, i pazienti che in precedenza avevano sperimentato un declino funzionale e cognitivo alla dose di mantenimento attualmente approvata di un cerotto da 9,5 mg/d, hanno mostrato un beneficio aggiuntivo quando hanno ricevuto la dose più alta di 13,3 mg/d.
La dose più elevata ha comportato diminuzioni minori sulla scala ADCS-IADL, in modo significativo dalla settimana 16 alla 48. Inoltre, ha comportato anche diminuzioni minori statisticamente significative sulla scala ADAS-cog alla settimana 24, ma non alla 48. Mentre gli effetti secondari non hanno raggiunto la significatività, la tollerabilità e la sicurezza complessive sono state buone.
I risultati sono clinicamente rilevanti e supportano la scoperta che l’effetto degli inibitori della colinesterasi dipende dal dosaggio e che in futuro si dovrà prestare maggiore attenzione al raggiungimento e al mantenimento della dose ottimale. L’integrità del paziente che questo garantisce più a lungo offre preziosi vantaggi, come una maggiore indipendenza dalla famiglia e/o dagli assistenti e un più tardivo ricovero in istituti di cura.
Conclusione
Il cerotto di rivastigmina da 13,3 mg/d ha ridotto significativamente la diminuzione della scala ACDS-IADL rispetto alla dose inferiore. Inoltre, è stato ben tollerato.
Fonte: Cummings J, et al: Studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, della durata di 48 settimane, sull’efficacia e la sicurezza di un cerotto di rivastigmina a dosi più elevate (15 vs. 10 cm2) nella malattia di Alzheimer. Dement Geriatr Cogn Disord 2012; 33: 341-353 DOI: 10.1159/000340056.
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