La malattia polmonare interstiziale (ILD) può verificarsi come complicanza di diverse malattie del tessuto connettivo, e l’aumento della mortalità e della morbilità ne sono le conseguenze. Si ritiene che l’ILD sia determinata dall’infiammazione immuno-mediata e dal conseguente danno architettonico ai polmoni. I ricercatori britannici hanno rivolto la loro attenzione alle opzioni di trattamento per i pazienti con sclerosi sistemica, artrite reumatoide e miopatie infiammatorie.
Le opzioni farmacologiche sono principalmente mirate all’immunosoppressione, ma anche la terapia antifibrotica si è dimostrata recentemente promettente. Vengono utilizzati anche i glucocorticoidi, ma dovrebbero essere somministrati solo a basse dosi e per il minor tempo possibile, a causa dei profili di effetti collaterali, scrivono il dottor Zhe Wu e il dottor Philip Molyneaux, entrambi del National Heart and Lung Institute, dell’Imperial College di Londra e del Royal Brompton and Harefield Hospitals di Londra [1].
Sclerosi sistemica
Tra tutte le malattie del tessuto connettivo, l’ILD si verifica più frequentemente nella sclerosi sistemica (SSc) (70-90%) ed è la causa più comune di morte in questo caso. La diagnostica per immagini spesso rivela un modello non specifico di polmonite interstiziale (NSIP), con una percentuale significativa di pazienti che sviluppano ipertensione polmonare.
Nella SSc, l’estensione della fibrosi determina la prognosi e solo i pazienti con malattia da moderata a grave richiedono un trattamento. Se la tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) mostra un’estensione della malattia superiore al 30% del polmone o un coinvolgimento tra il 10-30% con una capacità vitale forzata (FVC) <70%, il medico deve intraprendere un’azione terapeutica. In passato, venivano utilizzati soprattutto i glucocorticoidi. Tuttavia, l’uso a lungo termine di steroidi a dosi superiori a 10 mg di prednisolone al giorno è associato ad un aumento del rischio di crisi renale e deve essere evitato.
Diversi studi randomizzati e controllati hanno affrontato l’approccio terapeutico per gli agenti risparmiatori di steroidi: lo studio multicentrico Scleroderma Lung Study I (SLS I) ha mostrato che la ciclofosfamide orale (CYC) era efficace in 1-2 mg per kgKG/giorno ha avuto un impatto modesto ma statisticamente significativo sulla FVC e sulla capacità polmonare totale (TLC) dopo un anno di trattamento rispetto al placebo (miglioramento medio 2,5% e 4,1%, rispettivamente). Sono stati osservati miglioramenti clinicamente rilevanti anche per quanto riguarda la dispnea, le alterazioni cutanee e lo stato funzionale. Inoltre, le scansioni TC dei pazienti nel braccio placebo avevano maggiori probabilità di mostrare una fibrosi progressiva. Tuttavia, il beneficio FVC non persisteva un anno dopo la fine del trattamento.
Il successivo studio SLS-II ha confrontato il trattamento con CYC orale per 12 mesi con 24 mesi di micofenolato mofetile (MMF). La dose giornaliera target di MMF era di 3 g. A parità di efficacia, l’MMF è stato molto meglio tollerato, con un rischio significativamente inferiore di sviluppare leucopenia e trombocitopenia.
L’EULAR raccomanda il CYC
Lo studio FAST ha utilizzato steroidi a basso dosaggio in combinazione con sei infusioni di CYC per via endovenosa (con una dose di 600 mg/m2 al mese), seguita da una terapia di mantenimento con azatioprina (2,5 mg/kgKG al giorno), e hanno mostrato effetti positivi sulla FVC e sull’estensione radiologica della malattia, anche se questi risultati non hanno raggiunto la significatività statistica – probabilmente a causa della piccola dimensione del campione, scrivono gli autori. Inoltre, la coorte studiata ha mostrato una minore disfunzione polmonare rispetto al gruppo SLS-I. In particolare, secondo i dottori Wu e Molyneaux, il profilo degli effetti collaterali del regime CYC per via endovenosa è apparso più favorevole rispetto a quello della somministrazione orale. L’impatto di questo è importante nel mondo reale, dove la compliance variabile o addirittura l’interruzione del trattamento sono comuni. A seguito di questi studi, la Lega Europea contro il Reumatismo (EULAR) raccomanda l’uso di CYC nei pazienti con peggioramento della malattia polmonare.
Per quanto riguarda l’uso degli antifibrotici nella fibrosi polmonare, lo studio SENSCIS ha analizzato l’efficacia e la sicurezza di nintedanib nella SSc-ILD rispetto alla terapia standard. Lo studio ha coinvolto 576 soggetti con una fibrosi superiore al 10%, circa la metà dei quali ha ricevuto micofenolato mofetile al basale. La riduzione relativa del declino della FVC con nintedanib è stata del 44%, simile ai tassi precedentemente osservati negli studi sull’IPF. Tuttavia, non è stato osservato alcun effetto del trattamento sulla dispnea, sulla qualità della vita o sulle manifestazioni cutanee. Nintedanib è stato ben tollerato, con oltre quattro quinti dei pazienti nel braccio attivo che hanno completato l’intera durata del trattamento. Successivamente, un’analisi post-hoc ha mostrato che nintedanib aveva effetti simili sulla riduzione relativa del declino della FVC sia nel gruppo MMF che in quello non MMF (40% e 46%, rispettivamente). Tuttavia, il momento ottimale per l’introduzione della terapia antifibrotica rimane discutibile. Piccoli studi di fase iniziale di pirfenidone nella SSc-ILD hanno dimostrato sicurezza e tollerabilità favorevoli, portando allo studio SLS-III, attualmente in corso, che valuterà l’effetto di una combinazione di MMF e pirfenidone rispetto alla monoterapia con MMF.
Tra i biologici, il rituximab (RTX) si è dimostrato promettente in diversi piccoli studi. L’RCT multicentrico RECITAL ha confrontato RTX (due dosi a distanza di 14,5 giorni l’una dall’altra) con infusioni mensili di CYC per via endovenosa (sei dosi) per il trattamento di una serie di CTD, compresa la SSc. Si attendono i risultati in merito. L’agente anti-interleuchina (IL)-6 tocilizumab ha mostrato un potenziale effetto stabilizzante sulla FVC in due RCT (faSScinate e focuSSced), anche se l’arruolamento non è stato controllato per la presenza di ILD al basale. I partecipanti avevano quindi una compromissione minima della funzione polmonare, e l’efficacia dei farmaci anti-IL-6 nei pazienti con ILD da moderata a grave richiede un’ulteriore valutazione, hanno detto gli autori.
Artrite reumatoide
La prevalenza di ILD nell’artrite reumatoide (RA) è stimata al 5-10%, con un numero che aumenta con l’incremento dello screening dei pazienti con RA. Il modello TC predominante è la polmonite interstiziale abituale (UIP), seguita dalla NSIP, con la prima che dà una prognosi peggiore. C’è un consenso generale sul fatto che gli steroidi dovrebbero essere i farmaci di prima scelta. La letteratura attuale non fornisce prove conclusive per la terapia con risparmio di steroidi, anche se l’RTX ha mostrato alcuni risultati promettenti, scrivono Wu e Molyneaux.
Lo studio INBUILD ha analizzato l’efficacia di nintedanib in diversi sottotipi di ILD con fenotipo progressivo. Sebbene lo studio non sia stato progettato per analizzare specificamente l’effetto nei pazienti con RA, il segnale complessivo è stato positivo. Sembra quindi probabile che in futuro i pazienti con RA e un quadro di UIP più fibrotico riceveranno una terapia antifibrotica prima del decorso della malattia.
Una controversia già storica nella gestione della CTD-ILD è il legame tra metotrexato (MTX) e ILD nei pazienti con RA: Alcune vecchie pubblicazioni di bassa qualità suggeriscono che il MTX è associato alla ILD fibrotica, ma questi studi sono stati condotti prima dell’uso della TAC. Studi molto più ampi e solidi hanno recentemente smentito l’associazione e suggeriscono che l’uso di MTX può ritardare l’insorgenza di ILD. Uno studio ha contrapposto l’esposizione a MTX nei pazienti RA con ILD (n=410) rispetto ai pazienti senza (n=673) e ha mostrato che l’uso di MTX era associato a un rischio minore di sviluppare RA-ILD (OR 0,43; 95% CI 0,26-0,69). Questo risultato è stato confermato in uno studio di coorte prospettico multicentrico su oltre 2000 pazienti con RA di nuova diagnosi. Diversi altri studi hanno ulteriormente supportato questi risultati, per cui il MTX non dovrebbe più essere interrotto di routine nei pazienti con artrite reumatoide con malattia articolare ben controllata che sviluppano ILD, concludono gli autori.
Miopatie infiammatorie idiopatiche
Le miopatie infiammatorie idiopatiche (IIM) sono un gruppo di disturbi che comprendono la polimiosite, la dermatomiosite e la sindrome antisintetasi (ASD). I modelli di ILD più comuni sono la NSIP e la polmonite organizzativa, che spesso possono verificarsi contemporaneamente. I pazienti con il sottotipo di anticorpo anti-MDA5 spesso sviluppano un fenotipo clinicamente amiopatico e rapidamente progressivo che assomiglia alla polmonite interstiziale acuta. Spesso richiedono un approccio terapeutico aggressivo e combinato, simile al trattamento della polmonite interstiziale acuta.
Come per altre CTD-ILD, gli steroidi sono la terapia di prima linea, ma le ricadute sono comuni e l’aggiunta di una terapia di seconda linea è spesso necessaria per ottenere la remissione. Una revisione sistematica ha concluso che la somministrazione di CYC per via endovenosa per 6-12 mesi ha migliorato la funzione polmonare e l’aspetto della TAC in oltre la metà dei pazienti e ha ripristinato la forza muscolare in quattro quinti. Il rituximab si è dimostrato promettente in un piccolo studio pilota su 10 soggetti con ASD che hanno avuto una ricaduta dopo la terapia immunosoppressiva iniziale: Nella maggior parte dei pazienti (9 su 10), il rituximab ha stabilizzato o migliorato la funzione polmonare. Un’altra serie di casi retrospettivi monocentrici che ha esaminato l’efficacia a lungo termine del RTX in 34 pazienti ASA (follow-up mediano di 52 mesi) ha riportato un miglioramento del 24% della FVC mediana e un miglioramento del 17% della capacità diffusiva del polmone per il monossido di carbonio.
L’inibitore della calcineurina tacrolimus si è dimostrato efficace come terapia aggiuntiva agli steroidi e anche in combinazione con altri immunosoppressori. Tuttavia, le prove non sono chiare e, data l’alta mortalità, c’è un’urgente necessità di scoprire trattamenti per questa coorte, dicono gli autori. Conclude che un attento monitoraggio della funzione polmonare è generalmente essenziale per guidare l’inizio del trattamento e valutare la risposta. L’uso di antifibrotici è un campo promettente, ma solleva ulteriori domande sulla tempistica dell’inizio del trattamento e sul fatto che venga utilizzato con l’immunosoppressione concomitante o come terapia a sé stante.
Letteratura:
- Wu Z, Molyneaux PL: Scelta della farmacoterapia per l’ILD nei pazienti con malattia del tessuto connettivo. Respirare 2021; 17: 210114; doi: 10.1183/20734735.0114-2021.
InFo PAIN & GERIATURE 2022; 4(1-2): 26-27
