Approccio al trattamento curativo per la carcinomatosi peritoneale

Per alcuni tipi di tumore e per i tumori maligni con carcinomatosi peritoneale limitata, è possibile perseguire un approccio curativo anche in questa fase della malattia, combinando la chirurgia citoriduttiva e la chemioterapia intraperitoneale ipertermica (CRS/HIPEC). Tuttavia, l’indicazione deve essere fatta in modo molto attento e selettivo. Per la valutazione definitiva della resecabilità nei tumori maligni, di solito si raccomanda la laparoscopia. Nei tumori appendicolari, nel carcinoma del colon e nel mesotelioma peritoneale primario mésothéliome, la sopravvivenza a 5 anni può essere aumentata con la CRS/HIPEC.

La carcinomatosi peritoneale è una manifestazione tumorale avanzata di molti tumori gastrointestinali, ad esempio dell’appendice, del colon, dello stomaco o dell’ovaio, ma anche di tumori del sistema epatobiliare e del pancreas. I tumori peritoneali primari, come i mesoteliomi peritoneali primari che hanno origine dal mesotelio del peritoneo, sono estremamente rari. Alcuni tipi di tumore, ad esempio i tumori appendicolari a bassa malignità, sono progressivi ma di solito lenti e limitati all’addome; la carcinomatosi nel carcinoma pancreatico o gastrico, invece, è rapida, di solito coinvolge il compartimento linfatico ed è spesso resistente alla terapia. La gamma di tipi di tumori primari e di ulteriori sottotipi istologici (ad esempio, differenziazione intestinale o a cellule ad anello di Segno) non consente quindi una generalizzazione delle opzioni terapeutiche e delle indicazioni corrispondenti.

Principio e indicazione della chirurgia citoriduttiva

L’approccio alla chirurgia citoriduttiva e alla chemioterapia intraperitoneale ipertermica (CRS/HIPEC) è curativo e non palliativo. Un’indicazione rigorosa e attenta è quindi obbligatoria. Nei tumori maligni, la terapia è adatta per la carcinomatosi precoce o limitata e non è molto utile come ultima opzione. La collaborazione interdisciplinare fiduciosa e i concetti sviluppati congiuntamente sono quindi essenziali per la pianificazione della terapia. È anche importante conoscere la biologia del tumore; per esempio, la carcinomatosi nei tumori del fegato, dei dotti biliari o del pancreas non è un’indicazione per l’intervento chirurgico. La CRS/HIPEC è ragionevole per la terapia della carcinomatosi peritoneale limitata nei tumori dell’appendice, del colon e del mesotelioma peritoneale primario; la CRS/HIPEC è concepibile anche nel carcinoma ovarico e altamente selettiva nel cancro gastrico.

L’HIPEC viene utilizzata per trattare le cellule tumorali libere o microscopiche che rimangono nel peritoneo dopo un intervento chirurgico radicale, completando così il risultato dell’intervento chirurgico. Il termine “chemioterapia” non è davvero appropriato, nonostante le sostanze utilizzate, poiché l’HIPEC probabilmente completa solo il risultato macroscopico della chirurgia a livello microscopico.

In base all’approccio curativo, di solito è necessaria una laparoscopia per la valutazione definitiva della resecabilità, a volte anche una laparotomia esplorativa. L’estensione della carcinomatosi peritoneale viene determinata mediante il “Peritoneal Cancer Index” (PCI) [1]. L’addome è diviso in 13 quadranti e a ciascuno di essi viene assegnato un valore compreso tra 0 e 3. La decisione di resecare viene presa solo se è possibile farlo in modo radicale (citoriduzione completa [CC]-score 0, nessun tumore macroscopicamente visibile). Per quanto riguarda la prognosi a lungo termine, la PCI non dovrebbe superare un valore massimo per alcuni tipi di tumore. La controindicazione alla citoriduzione e quindi anche all’HIPEC è spesso un’infestazione tumorale pronunciata dell’intestino tenue, che può rendere impossibile la resezione radicale. In questi casi, l’intervento chirurgico deve essere interrotto, in quanto non è giustificabile che, con la prognosi prevista (scarsa), la qualità della vita sia diminuita dalla compromissione post-operatoria.

Aspetti tecnici

Se si decide di resecare, il peritoneo interessato dal tumore viene rimosso (peritonectomia). Le resezioni di organi vengono eseguite con parsimonia e solo in caso di coinvolgimento del tumore. L’eccezione è rappresentata dalle resezioni oncologiche, se il tumore primario (ad esempio nell’area del colon o dell’appendice) non è stato asportato in precedenza. Una resezione è considerata completa quando non rimane alcun tumore visibile (CC-score 0); solo allora viene eseguita l’HIPEC. L’applicazione diretta intra-addominale dei farmaci citostatici raggiunge concentrazioni elevate nella cavità addominale, mentre l’esposizione sistemica rimane bassa. Il riscaldamento simultaneo della soluzione di supporto chemioterapico (liquido di dialisi) a 42°C migliora la penetrazione e in parte l’effetto citotossico dei farmaci citostatici [2]. Principalmente vengono utilizzate combinazioni di mitomicina C e doxorubicina, cisplatino, oxaliplatino e talvolta docetaxel. Le temperature variano da 41° a 43°. L’applicazione ha una durata di 30-90 minuti, a seconda delle sostanze utilizzate.

Effetti collaterali

La morbilità della procedura dipende principalmente dall’estensione della citoriduzione. L’insufficienza renale dovuta all’HIPEC è estremamente rara, soprattutto con un buon controllo della diuresi intraoperatoria. Anche il tasso di emotossicità indotta dai citostatici è basso. Uno studio multicentrico francese [3] e una revisione sistematica della letteratura attuale [4] mostrano un tasso di complicanze postoperatorie di circa il 30% e un tasso di mortalità del 3-5% con un’esperienza adeguata. I fattori di rischio significativi nell’analisi multivariata dello studio francese erano l’età del paziente, la PCI e l’estensione della resezione associata e l’esperienza del centro [3,5]. L’HIPEC provoca una paralisi intestinale un po’ prolungata in quasi tutti i pazienti, per cui inizialmente vengono alimentati per via parenterale.

Indicazione speciale e risultati in base al tipo di tumore

Pseudomixoma e tumori appendicolari: I tumori appendicolari presentano un’elevata variazione nei tipi istologici. La carcinomatosi peritoneale può essere molto povera di cellule e/o ricca di mucina, ma si trovano anche carcinomi a cellule calice, adenocarcinomi e carcinomi ad anello segnaletico, che aumentano in ordine di aggressività. La manifestazione sotto forma di masse mucinose povere di cellule e poco maligne (adenomucinosi peritoneale disseminata, DPAM) corrisponde al classico pseudomixoma. In questa malattia, una sopravvivenza a 5 anni dell’85% può essere raggiunta con la CRS/HIPEC (Tab. 1) [6]. Questi ottimi risultati sono ancora evidenti nel corso di 10-20 anni [7]. Per i tumori ricchi di cellule (carcinomatosi mucinosa peritoneale, PMCA), la sopravvivenza a 5 anni è più bassa, pari al 47%, ma è comunque superiore a quella dei tumori colorettali [8]. Una prognosi peggiore si riscontra nei tumori appendicolari con differenziazione a cellule ad anello.

Va notato che l’istologia della carcinomatosi peritoneale è rilevante per la prognosi, meno l’istologia del tumore primario. Sulla base dei dati attuali, tutti i tumori appendicolari con coinvolgimento esclusivamente peritoneale possono essere valutati per la CRS/HIPEC. Soprattutto nel caso di tumori di grado superiore, tuttavia, una terapia di sistema è necessaria soprattutto in caso di infestazione estesa; in caso di mancata risposta o di infestazione estesa dell’intestino tenue, la CRS/HIPEC non è indicata nemmeno in questo caso. Questo non vale per lo pseudomixoma classico, dove la CRS/HIPEC deve essere eseguita anche con una PCI elevata.

Mesotelioma peritoneale maligno: attualmente non esiste un trattamento sistemico efficace per il mesotelioma peritoneale primario e la sopravvivenza è limitata [9]. Uno studio multicentrico su 401 pazienti con un PCI mediano di 20 anni ha mostrato una sopravvivenza mediana di 53 mesi e una sopravvivenza a 5 anni del 47% dopo CRS/HIPEC [10]. I fattori predittivi negativi sono PCI, coinvolgimento linfonodale e metastasi a distanza [11]. A causa di questi promettenti dati di sopravvivenza , la CRS/HIPEC è un’opzione terapeutica ragionevole per questa malattia rara, nonostante la mancanza di studi randomizzati.

Carcinoma colorettale: finora esiste solo uno studio prospettico randomizzato che ha confrontato la chirurgia citoriduttiva e la HIPEC con la chemioterapia sistemica. Verwaal et al. ha mostrato una sopravvivenza prolungata nei pazienti con tumori del colon-retto nel 2003 e nel 2008 [12,13]. Oggi questo studio è giudicato in modo controverso, da un lato per la resezione non sufficientemente radicale, dall’altro per la chemioterapia ormai obsoleta con solo 5FU. In uno studio non randomizzato, la CRS/HIPEC con oxaliplatino è stata confrontata con i pazienti che hanno ricevuto la moderna chemioterapia sistemica: nei pazienti di dopo la CRS/HIPEC, la sopravvivenza mediana è migliorata da 24 a 63 mesi; inoltre, la sopravvivenza a 5 anni è aumentata dal 13 al 51% [14]. Un’ulteriore analisi delle esperienze multi-istituzionali di diversi anni ha mostrato una sopravvivenza complessiva a 5 anni del 27%, che era ancora più alta con un PCI basso [5]. Le metastasi epatiche singole non sono una controindicazione assoluta; possono essere resecate contemporaneamente con buon successo, ma solo con un limitato coinvolgimento peritoneale [15,16].

Attualmente sono in corso diversi studi per chiarire il ruolo della CRS/HIPEC nel cancro del colon-retto rispetto alla moderna terapia sistemica. Attualmente, la CRS/HIPEC è ragionevole nei pazienti con un coinvolgimento peritoneale limitato (PCI <20), mentre negli stadi più avanzati o se non può essere eseguita radicalmente (coinvolgimento dell’intestino tenue), la procedura dovrebbe essere interrotta a favore di una terapia palliativa. Resta da discutere il ruolo della terapia neoadiuvante/preoperatoria, che porta a un’ulteriore selezione dei pazienti. È importante sapere che il coinvolgimento peritoneale – e quindi la resecabilità – spesso può essere valutato solo nel corso di una laparoscopia esplorativa o di una laparotomia, a causa della risoluzione insufficiente delle procedure di imaging.

Conclusioni e raccomandazioni per la pratica

Il trattamento della carcinomatosi peritoneale mediante CRS/HIPEC è un’opzione terapeutica efficace per pazienti ben selezionati e in buone condizioni generali, che di solito hanno poche prospettive di sopravvivenza a lungo termine senza una terapia aggressiva. Il prerequisito per la CRS/HIPEC è una resezione radicale (CCR-0), che idealmente viene eseguita precocemente. La multimodalità del trattamento richiede un’indicazione e una collaborazione attenta e interdisciplinare.

Dr. med. Kuno Lehmann

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