Nei pazienti adulti con dermatite atopica da moderata a grave, la terapia a lungo termine con l’inibitore JAK baricitinib ha mantenuto i miglioramenti ottenuti dopo 16 settimane per 68 settimane, secondo i nuovi dati. Un’analisi congiunta di diversi studi randomizzati e controllati, anch’essa pubblicata di recente, ha dimostrato un profilo di sicurezza favorevole.
A differenza del cortisone o della ciclosporina, i biologici e gli inibitori JAK influenzano in modo specifico le singole cascate di attivazione del sistema immunitario. Questo spiega l’elevata efficacia e il profilo di effetti collaterali relativamente favorevole, che è significativo in considerazione del decorso cronico-recidivante della dermatite atopica. L’inibitore selettivo orale della Janus chinasi (JAK) baricitinib (Olumiant®) è stato approvato in Svizzera nel febbraio 2021 per il trattamento di pazienti adulti con dermatite atopica da moderata a grave. Ad oggi, questo è il primo inibitore orale di JAK per il trattamento della dermatite atopica. Nell’ambito della via di segnalazione intracellulare, le JAK fosforilano e attivano i trasduttori e attivatori di segnale della trascrizione (STAT), che a loro volta attivano l’espressione genica all’interno della cellula. Il baricitinib modula queste vie di segnalazione inibendo parzialmente l’attività enzimatica di JAK1 e JAK2, riducendo così la fosforilazione e l’attivazione delle STAT.
Gli inibitori della JAK bloccano diverse citochine contemporaneamente
La fisiopatologia della dermatite atopica è complessa, con una risposta immunitaria di tipo 2 mediata dai linfociti Th2 attivati che gioca un ruolo essenziale. I possibili fattori scatenanti sono allergeni, componenti microbici o altri antigeni ambientali. Nella segnalazione delle citochine, la via JAK-STAT svolge un ruolo cruciale. Quando una citochina si lega al dominio extracellulare del suo recettore, le molecole JAK attivano i fattori di trascrizione intracellulari, che controllano la lettura dei geni nel nucleo della cellula [1]. Il meccanismo d’azione degli inibitori JAK nella dermatite atopica si basa sull’inibizione di numerose citochine che svolgono un ruolo centrale nella patogenesi. Il baricitinib inibisce selettivamente le Janus chinasi JAK1 e JAK2. Attraverso JAK1, vengono trasmessi i segnali delle citochine chiave adattative e innate IL-4, IL-13, IL-22, IL-31, TSLP, IFN-γ e IL-6 e JAK2 è necessario per la funzione del recettore IL-5, che è richiesto nel reclutamento dei granulociti eosinofili [2]. Finora, gli inibitori della JAK sono stati particolarmente convincenti per il loro rapidissimo sollievo dal prurito, con un chiaro miglioramento già alla settimana 1 dopo l’inizio della terapia [3].
Lo studio di estensione mostra l’efficacia sostenuta di barictinib per 68 settimane
L’efficacia e la sicurezza di baricitinib per un periodo di 16 settimane in pazienti di età superiore ai 18 anni con dermatite atopica da moderata a grave* sono state dimostrate negli studi BREEZE-AD1 e -AD2, tra gli altri [3]. I partecipanti allo studio avevano mostrato in precedenza una risposta inadeguata o un’intolleranza ai farmaci topici. Olumiant® è stato utilizzato come monoterapia o in combinazione con i corticosteroidi topici (TCS). Per studiare gli effetti a lungo termine negli adulti, è stato condotto uno studio di estensione basato su BREEZE-AD1 e -AD2. Coloro che avevano risposto completamente o parzialmente alla terapia in questi due studi preliminari sono stati arruolati nello studio multicentrico, in doppio cieco BREEZE-AD3 per altre 52 settimane (tab. 1) [3,4]. I pazienti con un punteggio vIGA-AD di 0 o 1 che non hanno richiesto una terapia di emergenza sono stati considerati responder completi. Il criterio corrispondente per i responder parziali era vIGA-AD 2, e anche nessuna necessità di terapia d’emergenza. Come negli studi precedenti, i partecipanti allo studio hanno ricevuto baricitinib 2 mg (n=54) o 4 mg (n=70).
* IGA ≥3, EASI ≥16 e BSA ≥10%.
Nel gruppo da 4 mg, il vIGA-AD si è dimostrato stabile in terapia continua per tutto il periodo di studio. Alla settimana 16, il 45,7% dei pazienti aveva un punteggio di 0 o 1, e alla settimana 68, questo punteggio era del 47,1%. Una risposta complessiva all’EASI75 è stata raggiunta dal 70,0% dei partecipanti alla settimana 16, mentre questa proporzione era del 55,7% alla settimana 68. Una riduzione del prurito di almeno quattro punti sulla scala di classificazione numerica (NRS) è stata documentata nel 52,5% dei partecipanti allo studio alla settimana 16 e nel 45,9% alla settimana 32. Nel gruppo da 2 mg, il 46,3% ha raggiunto un vIGA-AD di 0 o 1 alla settimana 16 e il 59,3% alla settimana 68. Per quanto riguarda la percentuale di pazienti con EASI75, c’è stato un aumento dal 74,1% all’81,5%. Una riduzione del prurito di almeno 4 punti nell’NRS è stata registrata dal 44,2% alla settimana 16 e dal 39,5% alla settimana 32.
I dati in pool attestano un profilo di sicurezza favorevole
I risultati recentemente pubblicati di un’analisi pooled della sicurezza di baricitinib nei pazienti adulti con dermatite atopica si basano su 8 studi clinici randomizzati (tab. 2) [3,5]. Sono stati inclusi i dati di sei RCT in doppio cieco (NCT02576938, BREEZE-AD-1, BREEZE-AD-2, BREEZE-AD-4, BREEZE-AD-5, BREEZE-AD-7) e due studi di estensione (BREEZE-AD-3, BREEZE-AD-6). I risultati mostrano una frequenza di eventi avversi gravi paragonabile al placebo. Gli effetti collaterali più comuni correlati al trattamento sono stati nasofaringite, cefalea, elevazione della creatina fosfochinasi e diarrea. Durante le prime 16 settimane, è stato registrato un aumento delle infezioni da herpes simplex rispetto al placebo, senza alcuna evidenza che la terapia continua con baricitinib fosse associata a un aumento dell’incidenza di infezioni da herpes. Inoltre, non c’è stato un aumento delle infezioni cutanee che hanno richiesto un trattamento antibiotico, né un aumento degli eventi cardiovascolari gravi, né un aumento dei sintomi congiuntivali.
In sintesi, i dati dello studio BREEZE AD-3 e l’analisi di sicurezza in pool sostengono che baricitinib è una valida alternativa di terapia sistemica negli adulti con dermatite atopica, in particolare per quei pazienti che preferiscono una formulazione orale. L’efficacia e la sicurezza di baricitinib nei bambini e negli adolescenti sono attualmente oggetto di studio nello studio BREEZE-AD-PEDS.
Letteratura:
- Solimani F, Hilke FJ, Ghoreschi K: Farmacologia degli inibitori della Janus chinasi. Dermatologo 2019; 70 (12): 934-941.
- Lauffer F, Biedermann T: Dtsch Arztebl 2021; 118(24): [24]; DOI: 10.3238/PersDerma.2021.06.18.04
- Melo A, et al: Baricitinib per il trattamento della dermatite atopica. Giornale del trattamento dermatologico 2021, https://doi.org/10.1080/09546634.2021.1967268
- Silverberg JI, et al: Efficacia a lungo termine di baricitinib negli adulti con dermatite atopica da moderata a grave che erano responder al trattamento o responder parziali: uno studio di estensione di 2 studi clinici randomizzati. JAMA Dermatol. 2021; 157(6): 691-699.
- Bieber T, et al: Analisi congiunta della sicurezza di baricitinib nei pazienti adulti con dermatite atopica da 8 studi clinici randomizzati. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2021;35(2): 476-485.
PRATICA DERMATOLOGICA 2021; 31(5): 38-40
