Il nuovo anticorpo CGRP apre delle prospettive

L’emicrania può essere altamente limitante e angosciante per i pazienti affetti e, fino a poco tempo fa, non esisteva un concetto terapeutico convincente e veramente sostenibile per una profilassi efficace e tollerabile. La situazione è cambiata con l’approvazione degli anticorpi per la profilassi dell’emicrania episodica e cronica: Con l’introduzione degli anticorpi CGRP, la profilassi dell’emicrania con farmaci per prevenire il verificarsi degli attacchi di emicrania ha assunto un’importanza completamente nuova nella terapia dell’emicrania.

L’emicrania è un disturbo neurologico che colpisce le persone che ne soffrono solo nei “giorni del mal di testa” o nei “giorni dell’emicrania”, ma quando succede, la condizione può limitare gravemente la loro vita quotidiana e professionale. Si distingue tra emicrania episodica e cronica [1]: L’emicrania cronica è considerata come 15 o più giorni di mal di testa con almeno otto giorni di emicrania al mese per un periodo superiore a tre mesi. Se la persona soffre fino a 14 giorni di emicrania al mese, si tratta di emicrania episodica.[25]. I pazienti con emicrania cronica presentano principalmente un’emicrania episodica che peggiora progressivamente nel corso degli anni [2]. Tuttavia, non solo è possibile che l’emicrania diventi cronica, ma è anche possibile invertire questo sviluppo [3]. Tra i fattori importanti che possono contribuire alla cronicizzazione ci sono i farmaci acuti, soprattutto quando si verifica un uso eccessivo di farmaci. “L’obiettivo del trattamento è in primo luogo prevenire la progressione, cioè la cronicizzazione, e in secondo luogo migliorare la qualità di vita dei pazienti con emicrania, che dovrebbero essere in grado di vivere con il minor numero possibile di emicranie o addirittura senza emicranie”, sottolinea il PD Dr. med. Christoph J. Schankin.

Come si sviluppa il mal di testa

L’emicrania ha una complessa fisiopatologia di base che differisce da altre forme di dolore [4–6]. Il correlato anatomico più importante della fisiopatologia dell’emicrania è il sistema trigeminovascolare, costituito dalle afferenze trigeminali e dai vasi cerebrali da esse innervati. I processi di sensibilizzazione sia periferici che centrali sono coinvolti nello sviluppo e nella diffusione del dolore emicranico [7,8]. L’emicrania non è più considerata una malattia puramente vascolare, ma piuttosto neuronale. Ma queste scoperte sono ancora abbastanza nuove. “Per decenni si è semplicemente ipotizzato che l’emicrania provenisse dai vasi meningei e che dovesse essere trasmessa attraverso un nervo speciale che alimentava le meningi… Poi, negli anni ’80, si è notato che quando le meningi venivano toccate, i vasi sanguigni si dilatavano e il paziente avvertiva dolore. La molecola che già allora si sospettava mediasse questa vasodilatazione, cioè la trasmissione dalle meningi al cervello, è la molecola CGRP, che si localizza nei vasi sanguigni intorno alle meningi”, spiega il PD Dr. med. Andreas Gantenbein. Oggi si presume che ci siano delle regioni definite nel tronco encefalico, il collegamento tra il midollo spinale e il cervello, che vengono attivate dai neurotrasmettitori [9] e che si verifichi un’infiammazione nella parete dei vasi sanguigni delle meningi e un’espansione, con conseguente mal di testa tipico dell’emicrania [10,11]. Ci può essere una predisposizione genetica per cui alcuni fattori scatenanti, come lo stress o il sovraccarico, portano agli attacchi [12].

Opzioni terapeutiche

“In realtà, tutte le terapie per l’emicrania degli ultimi decenni sono state scoperte per caso”, afferma il dottor Schankin. “Nel contesto delle terapie a lungo termine finora disponibili, con le quali si cerca di ridurre il numero di attacchi di emicrania, il paziente deve assumere quotidianamente farmaci che, sebbene non siano stati sviluppati specificamente contro l’emicrania, funzionano comunque anche in questo caso, come i betabloccanti, gli antiepilettici e i calcio antagonisti. “Anche a causa dei loro relativamente numerosi effetti collaterali – come affaticamento, aumento di peso, disturbi della concentrazione o deterioramento dell’umore – i farmaci sviluppati specificamente contro l’emicrania sono importanti. Il trattamento farmacologico si divide in terapia acuta per ridurre i sintomi dell’attacco in corso e interromperlo, e terapia profilattica per prevenire gli attacchi e ridurne la frequenza, la gravità e la durata. Per gli attacchi di emicrania di bassa intensità e senza restrizioni quotidiane, la Società Svizzera per le Cefalee raccomanda analgesici ad azione periferica e farmaci antinfiammatori non steroidei nelle sue raccomandazioni terapeutiche [13] per la terapia nella fase acuta. Se l’efficacia di questi agenti non è sufficiente, o in caso di attacchi di emicrania di intensità del dolore moderata o elevata e di compromissione della vita quotidiana, si consigliano i triptani. La terapia profilattica è consigliata ai pazienti che soffrono di almeno tre attacchi e di emicrania per più di 5 giorni al mese, i cui attacchi sono molto gravi o provocano deficit neurologici persistenti. Inoltre, la profilassi è consigliata nei casi di intolleranza ai farmaci acuti, di cefalea da uso eccessivo di farmaci, di marcata limitazione della qualità di vita o di richiesta del paziente. La profilassi dell’emicrania può essere fatta senza farmaci e con farmaci. I farmaci profilattici sono indicati sia per l’emicrania episodica che per quella cronica [14]. La misura dell’efficacia di una terapia preventiva è la riduzione di almeno la metà dei giorni di emicrania. Per questo, il paziente deve tenere un diario dell’emicrania per un periodo di almeno tre mesi. I beta-bloccanti propranololo e metoprorolo, il calcio antagonista flunarizina e gli anticonvulsivanti topiramato e acido valproico*, nonché l’antidepressivo triciclico amitriptilina sono raccomandati nella terapia preventiva dalle linee guida. Per la profilassi a lungo termine, si devono utilizzare anche metodi di terapia psicologica del dolore. I farmaci attualmente utilizzati per la profilassi non raggiungono la riduzione desiderata dei giorni di emicrania in molti pazienti. Inoltre, devono essere assunti quotidianamente, il che riduce l’aderenza: solo un quarto di tutti i pazienti con emicrania cronica segue correttamente un ciclo di trattamento di sei mesi [30]. Nessuno dei principi attivi è stato sviluppato specificamente per la profilassi dell’emicrania, e in alcuni casi si verificano effetti collaterali gravi.

* non approvato in Svizzera per la profilassi dell’emicrania

Un nuovo approccio nella profilassi dell’emicrania è rappresentato dagli anticorpi CGRP [15–17]. “Qualche anno fa, le persone conoscevano il CGRP, ma non sapevano cosa fare con esso”, osserva il dottor Gantenbein. “Oltre all’ottima efficacia, sono caratterizzati da uno spettro di effetti collaterali molto basso. Negli studi, il tasso di abbandono è stato molto basso, quindi si spera che queste nuove opzioni terapeutiche riducano l’onere della malattia dei pazienti a lungo termine. “Il legame dell’anticorpo CGRP con la sostanza messaggera CGRP può portare a una riduzione degli attacchi di emicrania, poiché il CGRP non può legarsi al suo recettore. Il meccanismo preciso e il sito d’azione dell’inibizione del CGRP non sono ancora del tutto chiari. Si presume che l’effetto positivo sia dovuto alla riduzione dell’attivazione dei recettori CGRP nel sistema trigeminale. Tre agenti hanno questo meccanismo di legame con l’anticorpo CGRP: Fremanezumab, Galcanezumab ed Eptinezumab**. Un’altra sostanza attiva, Erenumab, si lega al recettore CGRP in modo che i recettori vengano bloccati e il neurotrasmettitore non possa più attraccare. I principi attivi di questa classe di sostanze sono stati sviluppati specificamente per la profilassi dell’emicrania. A causa della lunga emivita, è possibile somministrare gli anticorpi CGRP solo una volta al mese [18]. Con l’anticorpo fremanezumab, oltre all’iniezione mensile è possibile anche la somministrazione trimestrale con un dosaggio più elevato. Per entrambe le dosi è stata dimostrata un’efficacia significativa nel trattamento profilattico dell’emicrania cronica ed episodica. Fremanezumab ^(AJOVY®) è stato approvato in Svizzera [19] ed è rimborsato dalle casse malattia dopo una valutazione dei costi [20].

** non approvato in Svizzera

Gli studi di fase III del programma di studi HALO hanno analizzato l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di fremanezumab come iniezione sottocutanea nella terapia profilattica di adulti con emicrania episodica e cronica. Negli studi, l’anticorpo ha soddisfatto tutti gli endpoint primari e secondari sia con le iniezioni mensili che con quelle trimestrali  [21,22] . Il trattamento con fremanezumab ha ridotto significativamente il numero di giorni mensili di emicrania e cefalea rispetto al placebo. Negli studi, fremanezumab ha colpito anche per il suo buon profilo di tollerabilità e sicurezza [21–23].

Nello studio HALO CM di fase III, randomizzato e controllato con placebo, della durata di 12 settimane, sono stati arruolati in totale 1130 pazienti con emicrania cronica, suddivisi in tre gruppi: Il Gruppo 1 (n=376) ha ricevuto fremnezumab trimestralmente (675 mg); il Gruppo 2 (n=379) ha ricevuto fremanezumab mensilmente (675 mg / 225 mg /225 mg); e il Gruppo 3 (n=375) ha ricevuto placebo. Di conseguenza, la somministrazione trimestrale di fremanezumab ha ridotto il numero di giorni mensili di mal di testa di 4,3 giorni rispetto al basale, mentre la somministrazione mensile ha ridotto il numero di 4,6 giorni [22]. In entrambi i regimi di dosaggio, gli effetti significativi del trattamento sono stati osservati già 1 settimana dopo la prima dose.[19] Anche il numero di giorni di emicrania è stato ridotto in modo significativo. Per esempio, il numero di giorni di mal di testa si è dimezzato nel 41% dei pazienti quando è stato somministrato mensilmente (38% quando è stato somministrato trimestralmente). Fremanezumab ha anche ridotto significativamente il numero di giorni in cui i pazienti hanno avuto bisogno di farmaci per la cefalea acuta.

Nello studio di fase III, randomizzato e controllato con placebo, della durata di 12 settimane HALO EM [21] un totale di 875 Sono stati inclusi i pazienti con emicrania episodica che in precedenza avevano sperimentato almeno sei giorni di mal di testa al mese, di cui almeno 4 erano giorni di emicrania secondo la classificazione ICHD-3 [25]. Il gruppo 1 (n=291) ha ricevuto 675 mg di fremanezumab una volta al basale (dosaggio trimestrale), il gruppo 2 (n=290) ha ricevuto 225 mg di fremanezumab per un dosaggio mensile per tre mesi e il gruppo 3 (n=294) ha ricevuto solo placebo. Di conseguenza, il numero di giorni di emicrania mensile (rispetto al basale) è stato significativamente ridotto nei due gruppi verum rispetto al placebo. I giorni di emicrania sono diminuiti di 3,7 (dose mensile) e 3,4 giorni (dose trimestrale) rispetto al basale [21]. Differenze significative nell’efficacia rispetto al placebo sono state osservate già dopo una settimana [19]. La percentuale di pazienti con una riduzione di almeno il 50% del numero medio mensile di giorni di emicrania nelle prime 12 settimane di trattamento è stata significativamente più alta con fremanezumab rispetto al placebo. Per la dose mensile, il 47,7% ha mostrato un miglioramento di almeno il 50% e per la dose trimestrale, il 44,4%. Anche il numero di giorni che hanno richiesto una terapia farmacologica acuta è stato significativamente ridotto in entrambi i bracci di fremanezumab [21].

Fig. 2: Tassi di risposta nei pazienti con EM

Fig. 3: Libertà dall’emicrania con fremanezumab nei pazienti con EM

In uno studio a lungo termine [23] successivo agli studi HALO EM e CM, in cui i pazienti sono stati ulteriormente trattati con i due regimi di dosaggio mensili e trimestrali – anch’essi in cieco – secondo gli studi HALO, l’efficacia è stata mantenuta per altri 12 mesi. L’efficacia non è diminuita durante il trattamento, ma ha continuato ad aumentare durante il periodo di trattamento (Fig. 1). Circa il 10% dei pazienti con CM e il 20% dei pazienti con EM (Fig. 2) erano completamente liberi dal dolore [23]. Il trattamento a lungo termine ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile e fremanezumab è stato ben tollerato fino a 15 mesi consecutivi. Non sono stati rilevati segnali di sicurezza [24].

 Lo studio FOKUS [26] ha incluso pazienti con emicrania difficile da trattare che non avevano risposto adeguatamente a 2-4 terapie profilattiche precedenti di diverse classi di farmaci negli ultimi 10 anni. L’endpoint primario era la variazione dal basale dei giorni medi di emicrania mensile rispetto al placebo. I giorni di emicrania mensili sono stati significativamente ridotti di 4,1 giorni (dose mensile) e di 3,7 giorni (dose trimestrale) rispetto al placebo (placebo 0,6). Anche in questo studio non sono stati identificati segnali di sicurezza [26]. I risultati degli studi parlano anche nella pratica quotidiana: “I pazienti affetti da emicrania cronica, che vengono strappati dalla loro vita quotidiana, compresa quella professionale, con 15 o più giorni di emicrania, hanno ora recuperato una riduzione del 40-50 per cento dei loro attacchi di emicrania e quindi un alto grado di miglioramento della loro qualità di vita”, sono convinti il dottor Gantenbein e il dottor Schankin.

Letteratura:

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