I pazienti con malattie reumatiche infiammatorie croniche spesso soffrono di dolore, comorbilità e limitazioni fisiche e sociali, che portano a un’immensa compromissione della qualità della vita. [1, 2]. Per migliorare la situazione delle persone affette da RA, AS e PsA, il raggiungimento della remissione è l’obiettivo terapeutico principale. [1, 3, 4].
In Svizzera, circa 85000 persone sono affette da artrite reumatoide (RA) e 70000 da spondiloartrite anchilosante (AS; spondilite anchilosante); di queste ultime, probabilmente solo 10000 sono diagnosticate correttamente [5, 6]. L’artrite psoriasica (PsA) si verifica fino al 15% di tutti i pazienti affetti da psoriasi e colpisce tra 24.000 e 800.000 persone in Svizzera, a seconda dello studio [7, 8]. Oltre all’infiammazione del sistema muscolo-scheletrico e alla grande sofferenza delle persone colpite, le tre malattie reumatiche infiammatorie croniche hanno in comune un quadro clinico eterogeneo che richiede una gestione terapeutica personalizzata [3, 4, 9].
Quando si ottiene la remissione?
L’obiettivo finale è raggiungere la remissione, ossia uno stato in cui la malattia è completamente inattiva o così poco attiva che il paziente non la nota più. La diagnosi precoce e il corrispondente inizio precoce del trattamento sono associati a una prognosi migliore [1, 3, 4, 10, 11]. Per valutare se la remissione è stata raggiunta, negli studi clinici vengono utilizzati diversi punteggi (tabella).
Secondo le attuali raccomandazioni terapeutiche dell’EULAR per la gestione dell’AR, l’attività della malattia deve essere monitorata regolarmente e la terapia deve essere modificata se non si osservano miglioramenti dopo tre mesi di trattamento o se l’obiettivo terapeutico non viene raggiunto dopo sei mesi [4]. Inoltre, nella SA e nella PsA, si raccomanda di adeguare il trattamento se non si ottiene la risposta desiderata, anche se la finestra temporale per valutare il successo della terapia non viene affrontata esplicitamente in questo caso [3, 9].
Approcci di trattamento sistemico con diversi meccanismi d’azione
In Svizzera, sono disponibili diversi approcci sistemici con diversi meccanismi d’azione per il trattamento dei pazienti con RA, PsA e AS. Oltre agli inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNFi), anche l’inibitore selettivo della Janus chinasi (JAKi) upadacitinib (UPA; RINVOQ®) può essere utilizzato in tutte e tre le indicazioni [15, 16]. Le due opzioni di trattamento differiscono sotto diversi aspetti:
- I TNFi inibiscono una citochina specifica, le JAKi influenzano molte vie di segnalazione immunologica e quindi hanno un ampio spettro d’azione [17].
- L’UPA ha un’emivita significativamente più breve, da 9 a 14 ore, rispetto al TNFi adalimumab (ADA), che ha un’emivita di circa 2 settimane, e viene metabolizzato più rapidamente, il che può essere utile durante un intervento chirurgico, ad esempio [15, 16].
- L’UPA viene assunto come compressa una volta al giorno, il che rende la terapia più comoda e semplice per molti pazienti rispetto all’iniezione bisettimanale di ADA [15, 16].
L’efficacia e la sicurezza dell’UPA nell’AR, nell’AS e nella PsA sono state analizzate nel programma completo SELECT in 11 studi con un totale di oltre 8000 pazienti [18-28].
UPA nell’AR – tassi di remissione di >40% dopo 26 settimane [20]
Nello studio randomizzato di fase III SELECT-COMPARE, il 41% dei pazienti con RA che in precedenza avevano avuto una risposta inadeguata al metotrexato (MTX) ha raggiunto la remissione DAS28-CRP < 2,6 dopo 26 settimane di UPA + MTX. Questo risultato è stato raggiunto dal 27% con ADA + MTX e dal 9% con PBO + MTX (entrambi P<0,001) (Fig. 1A) [20]. I pazienti che hanno completato la prima fase in doppio cieco di 48 settimane di SELECT-COMPARE hanno potuto passare allo studio di estensione in aperto in corso. Nell’attuale analisi di 156 settimane, il 32% dei pazienti nel braccio UPA + MTX e il 22% nel braccio ADA + MTX erano in remissione (P<0,001) [29].
UPA nell’AS – quasi un paziente su quattro in remissione dopo 24 settimane [30]
Al termine della fase in doppio cieco di 14 settimane dello studio randomizzato di fase IIb/III SELECT-AXIS 1, il 16% dei pazienti affetti da AS in terapia con UPA, che in precedenza avevano avuto una risposta inadeguata ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), si trovavano in remissione ASDAS < 1,3. Con il PBO, questo non accadeva per nessun paziente (Fig. 1B) (P<0,0001) [27]. Dalla settimana 14, tutti i pazienti nel braccio PBO hanno ricevuto UPA. Già 10 settimane dopo lo switch, il tasso di remissione del 26% era paragonabile al tasso di remissione del 23% tra i pazienti che avevano ricevuto UPA in modo continuativo per 24 settimane. Dopo un totale di 64 settimane, oltre il 34% dei pazienti di entrambi i gruppi era in remissione [30].
UPA nella PsA – remissione in più di 3 pazienti su 10 alla settimana 24 [31]
Dei pazienti con PsA con risposta inadeguata o intolleranza a ≥ 1 farmaco antireumatico sintetico convenzionale (csDMARD) trattati con UPA nello studio randomizzato di fase III SELECT-PsA 1, il 37% ha soddisfatto i criteri di remissione della MDA a 24 settimane, rispetto al 33% del braccio ADA e al 12% del braccio PBO (Fig. 1C). Successivamente, tutti i pazienti del gruppo PBO sono stati passati all’UPA. Dopo un totale di 56 settimane, il 29% di questi pazienti ha mostrato una remissione della MDA. A questo punto, il 45% dei pazienti in trattamento continuo con UPA e il 40% dei pazienti in trattamento continuo con ADA avevano già raggiunto questo [31].
Il sollievo dal dolore con l’UPA in tutte e tre le indicazioni già dopo 3 mesi [20, 25, 27].
Il dolore nel sistema muscolo-scheletrico causa un alto livello di sofferenza nei pazienti con RA, PsA e AS [1-3]. Come dimostrano i risultati dei vari studi SELECT, l’UPA può alleviare il dolore dei pazienti in modo rapido, significativo e a lungo termine. Quindi, secondo la valutazione dei pazienti RA in SELECT-COMPARE, il dolore è migliorato di 32,1 punti su una scala da 0 a 100 dopo 12 settimane con UPA + MTX, rispetto a un miglioramento di 25,6 punti con ADA + MTX e di 15,7 punti con PBO + MTX (P UPA vs PBO e UPA vs ADA ciascuno ≤0,001). [20]. Il sollievo dal dolore con l’UPA è stato mantenuto per 156 settimane (-39,8 punti con l’UPA vs -31,2 punti con l’ADA; P<0,001) [29].
I pazienti AS di SELECT-AXIS 1 hanno sperimentato una riduzione significativa del dolore alla schiena dopo solo 2 settimane di trattamento continuo con UPA. Dopo 12 settimane, su una scala da 0 a 10, c’è stato un miglioramento di 3,22 punti nel gruppo UPA e di 1,38 punti nel gruppo PBO (P<0,0001) [27]. Dopo 64 settimane, il dolore alla schiena era ulteriormente migliorato con una riduzione complessiva di 4,95 punti rispetto al basale con l’UPA [30].
Nello studio SELECT-PsA 1, i pazienti nei bracci UPA e ADA hanno sperimentato una riduzione media del dolore di 2,3 punti a 12 settimane e di 0,9 punti con PBO [25]. Anche in questo caso, dopo un periodo di osservazione più lungo di 56 settimane, è stato osservato un ulteriore miglioramento del dolore (-3,3 punti con UPA vs. -2,9 punti con ADA) [31].
Profilo di sicurezza stabile e ben studiato [30-32]
Oltre all’efficacia, la sicurezza a lungo termine è un criterio particolarmente importante nella selezione di una terapia adatta per le malattie croniche. L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha attualmente avviato una valutazione della sicurezza nel trattamento delle malattie infiammatorie croniche per tutti i JAKi approvati [33]. Come dimostrato in una recente analisi integrata degli studi clinici di UPA nell’AR, il profilo di sicurezza di JAKi è stato stabile e simile a quello di ADA in un periodo di osservazione di 4,5 anni, ad eccezione della più frequente comparsa di herpes zoster e dell’aumento dei livelli di creatina fosfochinasi con UPA. Tromboembolismo venoso (VTE), tumori maligni, eventi cardiovascolari gravi (MACE) o infezioni gravi erano comparabilmente frequenti con UPA 15 mg 1 × al giorno come con PBO e ADA [32]. Anche negli studi sulla PsA e sulla AS non sono stati registrati nuovi segnali di sicurezza per l’UPA [30, 31].
Conclusione
La remissione è l’obiettivo primario del trattamento nelle malattie reumatiche infiammatorie [1, 3, 4]. L’UPA può aiutare a consentire a un numero crescente di pazienti con RA, PsA e AS di raggiungere questo stato in cui non notano più la loro malattia [30, 31, 34]. Quindi, un significativo sollievo dal dolore è stato ottenuto con l’UPA in tutte e 3 le indicazioni dopo soli 3 mesi [20, 25, 27]. Dopo 3 anni, più di un terzo dei pazienti con RA in SELECT-COMPARE era ancora in remissione con UPA + MTX, e anche i dati attuali degli studi su AS e PsA dopo 64 e 56 settimane rispettivamente indicano che lo stato di remissione può essere mantenuto a lungo termine con UPA [29-31]. JAKi, che si assume in compresse, offre anche un profilo di sicurezza stabile e ben studiato e può essere utilizzato come monoterapia senza MTX [15, 30-32].
Domande al Prof. Axel Finckh, Università di Ginevra:
Cosa significa raggiungere la remissione per i pazienti con malattie reumatiche infiammatorie?
Il desiderio più grande di chi soffre è quello di non avere più dolore, e un basso livello di dolore è il fattore che si correla meglio con un’alta qualità di vita. Dovremmo sempre ricordarlo come reumatologi. Le esigenze dei pazienti coincidono bene con il concetto di remissione: Quando un paziente è in remissione, potrebbe non soffrire più di artralgie. Inoltre, nello stato di remissione, bisogna assicurarsi che non ci siano danni strutturali alle articolazioni, o che siano minimi, e che i danni collaterali, come le malattie cardiovascolari, siano improbabili. I criteri esatti utilizzati per definire la remissione differiscono tra RA, PsA e AS. Tuttavia, l’aspettativa dei pazienti è simile per tutte le malattie: condurre una vita normale come prima.
Quanto è realistico raggiungere la remissione al giorno d’oggi?
Diversi studi hanno dimostrato che la definizione di un obiettivo di trattamento quantificabile e la sua revisione regolare (“controllo stretto”) porta a un migliore controllo della malattia rispetto al follow-up abituale. Anche la comunicazione tra medico e paziente gioca un ruolo importante. Questo approccio è attualmente proposto nelle principali raccomandazioni terapeutiche internazionali. È responsabilità del medico adattare gli obiettivi del trattamento individualmente. La remissione è spesso difficile da raggiungere nei pazienti con dolore nocicettivo, malattia avanzata e danno articolare strutturale. In questo caso, può essere addirittura controproducente perseguire questo obiettivo, poiché è accompagnato da numerosi e spesso inutili aggiustamenti della terapia. Circa un quarto o un terzo dei pazienti con malattie reumatiche infiammatorie mostrano una componente nocicettiva nelle loro artralgie, che il medico dovrebbe identificare e trattare in modo specifico.
Qual è la sua esperienza con l’uso di UPA nei suoi pazienti con RA, PsA e AS?
Sono rimasto piacevolmente sorpreso dalla rapidità con cui l’UPA ha fatto effetto in molti dei miei pazienti, anche quelli che in precedenza avevano risposto in modo inadeguato a diversi DMARD biologici modificanti la malattia. La risposta rapida è un fattore importante per l’accettazione del trattamento da parte dei pazienti. Se non ci sono diversi mesi tra il “prima” e il “dopo”, i pazienti percepiscono più chiaramente la differenza e sono più propensi a seguire il trattamento a lungo termine.
Oltre un anno di RINVOQ® per AS e PsA!Il 23 marzo 2021, UPA ha ricevuto l’approvazione di Swissmedic per le indicazioni AS e PsA [35]. Pertanto, i pazienti affetti da queste malattie reumatiche infiammatorie possono già beneficiare di una terapia orale mirata per più di un anno. Per la RA da moderata a grave, l’UPA può essere utilizzata già da gennaio 2020 [36]. Questo rende UPA il primo e attualmente unico JAKi approvato per RA, AS e PsA [15, 37]. UPA si assume sotto forma di compresse con una dose raccomandata di 15 mg 1 volta al giorno con o senza cibo [15]. I costi del trattamento con UPA sono coperti dalle casse malattia in tutte e tre le indicazioni [38].
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Letteratura:
I riferimenti possono essere controllati dagli specialisti all’indirizzo medinfo.ch@abbvie.com può essere richiesto.
Brevi informazioni tecniche RINVOQ®
Dr. sc. nat. Jennifer Keim
Con il sostegno finanziario di AbbVie AG, Alte Steinhauserstrasse 14, 6330 Cham.
Articolo online dal 07.06.2022
CH-RNQR-220050_05/2022
