La terapia focale come nuova opzione

Il trattamento focale del cancro alla prostata è una nuova strategia che integra le due opzioni di trattamento “sorveglianza attiva” e prostatectomia radicale. L’obiettivo è quello di colpire il tumore clinicamente significativo, monitorando al contempo il tessuto prostatico residuo. Questo permette di mantenere molto meglio la funzione erettile e la continenza. Grazie al chiarimento iniziale e dettagliato e al successivo monitoraggio con risonanza magnetica multimodale e biopsia estesa, il rischio di progressione tumorale rilevante delle aree non trattate è ridotto al minimo. La possibilità di una terapia focale per il carcinoma prostatico deve essere spiegata in dettaglio al paziente durante il colloquio educativo prima di decidere una strategia di trattamento radicale.

Il cancro alla prostata è il tumore maligno più comune negli uomini e la seconda causa di morte per cancro nei Paesi industrializzati [1] e pertanto deve essere preso in seria considerazione in termini di aspetti socio-economici e sanitari.

Quando un paziente riceve una nuova diagnosi di cancro alla prostata, lui e il suo medico curante si trovano spesso di fronte a una decisione difficile; dopo tutto, le opzioni terapeutiche attualmente disponibili si trovano agli estremi opposti dello spettro terapeutico.

Da un lato, c’è la “sorveglianza attiva”, in cui si adotta un atteggiamento attendista con un attento monitoraggio, nonostante una diagnosi di tumore nota. Tuttavia, questa strategia terapeutica per il carcinoma prostatico a bassa malignità si sta facendo strada solo lentamente in Europa e negli Stati Uniti [2,3]. Dall’altra parte dello spettro ci sono i cosiddetti trattamenti radicali dell’intera prostata, eseguiti sotto forma di prostatectomia radicale o di radioterapia. Purtroppo gli studi attuali non sono in grado di aiutare chiaramente il paziente o il medico curante nella sua decisione. Attualmente, 1055 uomini devono essere sottoposti a screening del PSA e 37 diagnosticati/trattati con cancro alla prostata per prevenire un decesso per cancro alla prostata [4]. Il rischio di effetti collaterali della terapia radicale è del 30-90% per la disfunzione erettile, del 5-20% per l’incontinenza e del 5-20% per le complicazioni del colon [5,6].

L’ulteriore sviluppo costante delle tecniche chirurgiche che utilizzano la laparoscopia e i robot ha portato a un miglioramento della perdita di sangue, del dolore della ferita e del tempo di ospedalizzazione, ma non è stata dimostrata una riduzione significativa degli effetti collaterali e un migliore controllo del tumore [5,7]. Sembra che in questo caso siano stati raggiunti i limiti anatomico-biologici di ciò che è possibile.

Localizzazione e significato del carcinoma prostatico

Gli effetti collaterali indesiderati possono essere ridotti al minimo con un trattamento mirato (focale) delle aree sospette di tumore. Concentrare la terapia sul tumore vero e proprio ha già avuto successo in altri organi come il rene, il fegato e il polmone. Questo concetto non è stato perseguito per molto tempo nel carcinoma prostatico, poiché si presumeva che l’organo fosse multifocale. Tuttavia, gli studi istologici dimostrano che fino al 50% dei pazienti che si sottopongono a prostatectomia radicale hanno solo un coinvolgimento unifocale o unilaterale e quindi si qualificherebbero per la terapia focale [8]. Queste scoperte non sono nuove – ma lo sono ancora di più le possibilità tecniche, che sono prerequisiti obbligatori per stabilire il concetto terapeutico di “terapia focale”: il trattamento di un tumore prostatico significativo con il monitoraggio simultaneo della prostata rimanente. La localizzazione dettagliata, compresa la caratterizzazione e la classificazione di tutti i tumori della prostata, sia in termini di diagnosi che di monitoraggio, è garantita dalla risonanza magnetica multimodale (mpMRI) e dalla biopsia prostatica estesa. L’ablazione focale precisa e mirata viene eseguita con onde di ultrasuoni focalizzati ad alta intensità (HIFU).

Risonanza magnetica multimodale

La mpMRI comprende sequenze pesate in T1 e T2, nonché immagini di restrizione della diffusione e immagini dinamiche potenziate dal contrasto con gadolinio per via endovenosa. Con la stessa tecnica di esame, è possibile stimare in modo sorprendente anche lo stadio di aggressività dei tumori [9]. Studi recenti dimostrano che la mpMRI ha un elevato valore predittivo negativo dell’80-95% per i siti di carcinoma clinicamente significativi di dimensioni superiori a 0,5 cm3 [10,11].

Biopsia prostatica estesa

In combinazione con la cosiddetta biopsia prostatica estesa (template biopsy), che viene eseguita in anestesia breve e per via perineale, è possibile definire in modo ancora più preciso l’aggressività e la localizzazione del cambiamento maligno. Con questo campionamento tissutale a scacchiera, si ottiene una sensibilità superiore al 90% [12–14]. Il tasso di complicanze e gli effetti collaterali della rimozione transperineale di una media di 40 cilindri di tessuto sono stati analizzati in uno studio più ampio [15]. Non ci sono state complicazioni significative (>Clavien grado II) e non ci sono stati effetti collaterali sulla minzione o sulla funzione erettile un mese dopo la biopsia.

Opzione di terapia focale

La terapia focale del carcinoma prostatico può essere effettuata fondamentalmente con diverse fonti di energia. Vengono descritti l’HIFU, la criochirurgia, la terapia fotodinamica, la brachiterapia, l’ablazione con radiofrequenza e il laser termico [16,17]. Grazie alla sua natura non invasiva, al comprovato successo del danno tissutale e grazie al monitoraggio in tempo reale, l’HIFU è il metodo più studiato, che attualmente viene analizzato in dettaglio in ulteriori studi di fase II. Il trattamento HIFU si basa su una serie di onde di ultrasuoni ad alta energia che vengono focalizzate su un punto focale durante il trattamento. A causa dell’aumento di temperatura, si verifica una necrosi coagulativa in un pezzo di tessuto di circa 3×3×10 mm. Grazie all’impacchettamento del suono, non si verificano danni termici lungo il fascio di ultrasuoni.

Durante la terapia focale del cancro alla prostata, la prostata viene misurata tridimensionalmente con gli ultrasuoni, anche in anestesia breve, e le regioni con tessuto tumorale vengono ablate in modo specifico. Questa terapia è notevolmente ben tollerata e i pazienti possono lasciare l’ospedale dopo due giorni con un catetere Cystofix. Gli studi sull’HIFU mostrano tassi di impotenza tra il 5 e il 15%, con quasi nessuna incontinenza [18–22].

La terapia focale potrebbe quindi colmare il divario tra la “sorveglianza attiva” e la terapia radicale e aprire la possibilità ai pazienti con carcinoma prostatico di nuova diagnosi di trattare il loro cancro senza effetti collaterali significativi. Il tessuto tumorale insignificante, deliberatamente non trattato, deve continuare ad essere monitorato negli anni successivi e un nuovo focus tumorale potenzialmente significativo deve essere trattato ripetutamente. Nel complesso, questo potrebbe ridurre il numero di terapie radicali con i loro effetti collaterali significativi, o almeno ritardare la terapia radicale in modo che il paziente possa vivere anni senza effetti collaterali. Rimane un rischio residuo teorico, in quanto una massa tumorale può essere persa durante la diagnosi o a causa di una localizzazione insufficiente/insufficiente durante la terapia. Ciò comporta il rischio di un tumore potenzialmente metastatico, che potrebbe di conseguenza sviluppare una progressione nel tempo. Tuttavia, questo rischio generale è molto ridotto, in quanto possiamo ipotizzare un “lead time bias” generale di circa cinque anni per il carcinoma prostatico attraverso lo screening del PSA [23]. Anche in uno studio svedese con una proporzione relativamente ampia di pazienti con cancro alla prostata ad alto rischio, è stata dimostrata solo una riduzione del rischio assoluto di morte specifica per cancro alla prostata del 6% dopo 15 anni con la terapia radicale rispetto alla “vigile attesa” [24]. A causa dello schema di follow-up dettagliato (PSA, biopsia prostatica estesa, mpMRI) con possibili trattamenti di follow-up, ipotizziamo un rischio potenziale di gran lunga inferiore al 6% per la terapia focale.

Selezione dei pazienti giusti per la terapia focale

Le procedure terapeutiche che sono in grado di preservare il tessuto prostatico residuo dopo l’ablazione sono considerate “terapia focale” secondo la definizione attuale. Il trattamento HIFU totale su entrambi i lati è possibile, ma comporta un aumento significativo degli effetti collaterali, paragonabile alle opzioni di terapia radicale. Attualmente, la terapia focale dovrebbe quindi essere utilizzata solo per i pazienti con tumori unilaterali dominanti e di piccole dimensioni. In questi pazienti si può ipotizzare un tasso molto basso di effetti collaterali urogenitali e rettali.

Tuttavia, per i pazienti con tumori grandi, multifocali o scarsamente differenziati (>Gleason 3+4), le strategie di trattamento radicale continuano ad essere considerate opzioni ideali, fornendo una sicurezza oncologica che giustifica gli effetti collaterali noti.

Infine, si consiglia cautela nei pazienti con cancro alla prostata accertato, insignificante e a basso rischio. Nonostante i bassi effetti collaterali dell’HIFU focale, si può comunque ritenere che per questo gruppo qualsiasi trattamento rappresenterebbe un sovratrattamento. Questi uomini beneficeranno ancora di più della precisione della nuova strategia di monitoraggio con mpMRI e biopsie prostatiche estese e, in caso di progressione, rimarrà sempre l’opzione di un trattamento a basso effetto collaterale.

PD Dr. med. Dr. rer. nat. Daniel Eberli

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