Leucemie acute nei bambini e negli adolescenti

Le leucemie infantili sono trattate in modo adeguato al rischio e sono curabili nella maggior parte dei casi. Nella leucemia linfoblastica acuta, uno dei fattori prognostici più importanti – oltre ai classici marcatori prognostici come il sottotipo leucemico e i cambiamenti citogenetici nei blasti leucemici – è la determinazione della malattia minima residua dopo l’induzione della terapia. Gli sviluppi attuali mirano a un trattamento più efficace dei sottotipi di leucemia precedentemente resistenti, nonché a una riduzione della tossicità della terapia.

Le leucemie sono i tumori infantili e adolescenziali più comuni nei Paesi industrializzati e rappresentano circa il 35% di tutte le neoplasie. In Svizzera, diagnostichiamo 55-65 nuovi casi ogni anno. L’incidenza attuale nei bambini di età inferiore ai 15 anni è di circa 4,9 casi/100.000 abitanti. Le due forme più importanti di leucemia infantile sono la leucemia linfoblastica acuta (ALL) (circa 82%) e la leucemia mieloide acuta (AML) (circa 15%). Solo raramente le sindromi mielodisplastiche e le leucemie mieloidi croniche si manifestano nei bambini.

Leucemia linfatica acuta

L’ALL infantile più comune è l’ALL a precursore B, che si sviluppa da cellule immature della serie B del sistema linfatico. TUTTA la linfopoiesi T si verifica meno frequentemente. Una forma particolare è la leucemia a cellule B mature, che si basa su una trasformazione maligna delle cellule B mature ed è intesa come una manifestazione leucemica del linfoma di Burkitt. La causa dello sviluppo della leucemia non è ancora chiara e continua ad essere al centro di molti studi epidemiologici. I fattori noti, ma che si verificano raramente, sono le radiazioni ionizzanti e le sindromi congenite. Tuttavia, questo spiega meno del 10% di tutte le malattie. Si stima che circa l’1% dei bambini nati con la sindrome di Down sviluppi una leucemia (ALL o AML) entro i primi cinque anni. Il loro rischio è circa 20 volte superiore rispetto ai bambini sani. Tuttavia, una mieloproliferazione transitoria si verifica ancora più frequentemente (nel 3-10%) in questi bambini in età neonatale, che occasionalmente può trasformarsi in seguito in leucemia. Altre alterazioni congenite più rare che comportano un aumento del rischio di leucemia sono l’atassia teleangiectatica, la sindrome di Fanconi e altre sindromi associate a un’immunodeficienza o a una maggiore fragilità cromosomica.

Varie osservazioni hanno portato a diverse ipotesi sullo sviluppo della leucemia associato alle infezioni: ad esempio, il fatto che l’ALL si manifesti più frequentemente tra il secondo e il quinto anno di vita, che si possa osservare un accumulo della malattia nei Paesi industrializzati, o che in passato si sia ripetutamente verificato un raggruppamento soprattutto nelle regioni di nuove agglomerazioni. [1,2].

Sintomi di ALL

In primo piano ci sono i sintomi dovuti alla soppressione della normale formazione di cellule del sangue nel midollo osseo, come il pallore e l’affaticamento dovuti all’anemia o la tendenza al sanguinamento dovuta alla trombocitopenia. Le infiltrazioni causano spesso dolore osseo diffuso e artropatie alternate, che occasionalmente si manifestano nei bambini piccoli come riluttanza a muoversi o addirittura rifiuto di camminare. Inoltre, possono verificarsi gonfiore dei linfonodi e organomegalia.

Diagnostica di TUTTI

Nel sangue, spesso si riscontrano alterazioni in almeno due serie di cellule ematiche, più frequentemente trombocitopenia con contemporanea anemia. La conta leucocitaria può essere normale, diminuita o aumentata. La morfologia dell’emocromo può fornire importanti indizi diagnostici; la diagnosi finale viene effettuata mediante un’aspirazione del midollo osseo. Oltre all’esame della morfologia, l’immunofenotipo dei blasti leucemici viene determinato mediante la citometria a flusso (FACS) e viene effettuata un’analisi cromosomica. L’immunofenotipizzazione consente di determinare la fase di sviluppo del clone cellulare corrispondente.

Il sottotipo di leucemia più comune nei bambini, la cosiddetta “ALL comune”, è caratterizzata dall’espressione dei marcatori delle cellule B CD10 e CD 19. Un’espressione di antigeni mieloidi, che di solito non è prognosticamente significativa, può essere rilevata in quasi la metà dei casi di ALL.

Oggi, la diagnostica citogenetica e genetica molecolare svolge un ruolo importante. È importante riconoscere i sottogruppi più importanti, in quanto hanno implicazioni terapeutiche. Da un lato, si cercano cambiamenti cromosomici numerici come l’iper- o l’ipodiploidia, nonché cambiamenti strutturali come le traslocazioni, ad esempio t(12;21) (fusione dei geni ETV6/RUNX1) o t(9;22) (fusione di BCR/ABL1), riarrangiamenti MLL (MLL 11q23) e altri cambiamenti. Classicamente, questi cambiamenti vengono rilevati mediante la citogenetica convenzionale (G-banding) e/o l’ibridazione fluorescente in situ (FISH) nelle cellule leucemiche. Le alterazioni cromosomiche più comuni nell’ALL sono riportate nella Tabella 1 .

La risposta alla terapia è un parametro prognostico molto importante. Negli ultimi anni, la misurazione della malattia minima residua (MRD) dal midollo osseo si è affermata come parte della diagnostica di follow-up per valutare la risposta alla terapia. In sostanza, si utilizzano due metodi che si completano a vicenda nella pratica clinica quotidiana. Il metodo più sensibile è il monitoraggio dei riarrangiamenti dei recettori delle immunoglobuline e delle cellule T. Inizialmente, si cercano i riarrangiamenti clonali specifici della leucemia, che vengono seguiti mediante la PCR quantitativa in momenti specifici della terapia. Il limite di rilevamento così ottenuto è di circa una cellula leucemica ogni 100.000 cellule normali del midollo osseo. Una tecnica per la misurazione della MRD, che è meno sensibile di circa un livello logico, si basa sul monitoraggio dell’immunofenotipo associato alla leucemia mediante FACS. Si può raggiungere una sensibilità dello 0,001% [3].

Terapia e prognosi di ALL

Il continuo adattamento del trattamento per l’ALL negli ultimi 40 anni ha portato a un drammatico aumento delle probabilità di sopravvivenza. Il gruppo di studio ALL-BFM, un’associazione di centri di oncologia pediatrica tedeschi, austriaci e svizzeri, ha contribuito in modo significativo a questo miglioramento in numerosi studi terapeutici randomizzati su larga scala dal 1976.

La terapia di induzione mira a ottenere la remissione e il ripristino della normale emopoiesi entro le prime quattro-sei settimane di terapia. Questo è possibile con le modalità attuali in circa il 98% di tutti i pazienti con i tre farmaci cortisone, vincristina e asparaginasi; in alcuni gruppi di studio, i pazienti ricevono anche un’antraciclina [4–6]. Nei protocolli ALL-BFM da noi utilizzati, l’induzione della remissione viene avviata da sette giorni di monoterapia con prednisone e somministrazione intratecale di metotrexato. In questo modo, nella maggior parte dei casi si possono evitare le complicazioni dovute al decadimento cellulare e si può già studiare una prima valutazione della sensibilità delle cellule leucemiche a questi farmaci (risposta al prednisone). Il consolidamento (metotrexato ad alte dosi), che ha un effetto particolarmente forte sul sistema nervoso centrale, è seguito da una terapia di reinduzione; è stato dimostrato che l’uso ripetuto della terapia di induzione dopo un periodo di consolidamento può ridurre significativamente il rischio di recidiva [5,7]. Componenti altrettanto indispensabili di un trattamento leucemico di successo sono la terapia extra-compartimentale (trattamento preventivo del SNC) e la terapia di mantenimento continua e prolungata, che consente la remissione sopprimendo i cloni leucemici resistenti. Al giorno d’oggi, la prevenzione della recidiva nel sistema nervoso centrale viene effettuata principalmente con i farmaci, da un lato con iniezioni intratecali di metotrexato, dall’altro con citostatici ad azione sistemica che infiltrano il cervello (ad esempio, metotrexato ad alte dosi). Questo ha permesso di limitare la radioterapia precoce del SNC a situazioni di rischio molto particolari; sebbene questo porti a una drastica riduzione delle recidive del SNC, è associato a effetti tardivi non trascurabili [4,5,8].

Di particolare rilevanza oggi sono le strategie terapeutiche adattate al rischio, che derivano da vari parametri biologici come la citogenetica e la risposta alla terapia iniziale (Tab. 1). Da un lato, l’obiettivo è quello di migliorare la prognosi delle leucemie ad alto rischio attraverso un’ulteriore intensificazione della terapia o l’uso selettivo di nuove sostanze; dall’altro, l’obiettivo è quello di evitare una tossicità non necessaria con una prognosi favorevole. La conta cellulare, l’età, il sesso, la citogenetica e la risposta iniziale dei linfoblasti nel sangue periferico alla somministrazione di prednisone entro i primi otto giorni sono fattori che influenzano la prognosi [9]. Anche l’ulteriore risposta nel contesto dell’induzione della terapia è un parametro prognosticamente rilevante.

Studio terapeutico AIEOP-BFM ALL 2009

La maggior parte dei centri in Svizzera tratta bambini affetti da ALL nello studio terapeutico multicentrico AIEOP-BFM ALL 2009. Oltre ai “vecchi” Paesi BFM, Svizzera, Germania e Austria, altri quattro Paesi (Italia, Israele, Australia, Repubblica Ceca) hanno concordato un protocollo di trattamento comune (Fig. 1) . L’obiettivo dello studio è di includere congiuntamente circa 4000 bambini e adolescenti con ALL e di testare in modo casuale diverse domande rilevanti per la terapia. L’assegnazione ai tre gruppi di rischio SR (rischio standard), MR (rischio medio) e HR (rischio elevato) si basa, da un lato, su criteri biologici come l’ipodiploidia o il riarrangiamento MLL e, dall’altro, sulla valutazione della risposta alla terapia mediante le varie tecniche MRD. I seguenti fattori sono inclusi nella stratificazione del rischio: la risposta della leucemia al pre-stage steroideo di 7 giorni, la diminuzione delle cellule leucemiche nel midollo osseo misurata tramite FACS al giorno di terapia 15 e la malattia minima residua ai giorni 33 e 78 dopo l’inizio della terapia, misurata dalla diminuzione dei riarrangiamenti immunitari specifici della leucemia e del recettore delle cellule T con la PCR quantitativa. [10].

Nei bambini con un’ottima risposta ai primi 15 giorni di terapia, misurata dalla FACS-MRD, verrà testata una riduzione delle dosi di antracicline durante la fase di induzione a due invece che a quattro dosi (R1). Per il gruppo di pazienti più numeroso MR, sarà testato in modo casuale il beneficio – per quanto riguarda il rischio di recidiva – di nove dosi aggiuntive di asparaginasi pegilata a lunga durata d’azione per 20 settimane al termine della fase di chemioterapia intensiva (R2). La terza randomizzazione riguarda i pazienti affetti da HR che, nonostante gli sforzi intensivi degli ultimi decenni, raggiungono ancora un tasso di assenza di recidiva di circa il 50%. In questo gruppo di pazienti, la terapia deve essere intensificata già nella fase di induzione con quattro somministrazioni aggiuntive di asparaginasi (RHR).

Trattamento per le recidive

I risultati della terapia primaria e i protocolli per le ricadute delle leucemie sono migliorati nel tempo. Con le attuali terapie adattate al rischio, si raggiungono tassi di sopravvivenza a lungo termine di circa l’85% (Fig. 2) [7]. Questo ha portato anche a un continuo adeguamento dell’indicazione per le terapie ad alto dosaggio con reinfusione di cellule staminali. Nell’ambito di un protocollo internazionale di trapianto di cellule staminali (ALL-SCT-BFM 2003), si è cercato di stabilire definizioni chiare per l’indicazione al trapianto di cellule staminali allogeniche, sia nel contesto della terapia primaria che in caso di recidiva. Attualmente, esiste un’indicazione per il trapianto di midollo osseo come parte della terapia primaria per alcuni sottogruppi citogenetici prognosticamente sfavorevoli, come il t(9;22), o per una risposta insufficiente alla terapia di induzione [11].

L’esperienza del gruppo BFM ha dimostrato che il successo del trattamento delle ricadute dipende dal momento della ricaduta, dal modello della leucemia e dal sottotipo di leucemia [12]. Anche la risposta terapeutica dopo l’induzione della terapia rinnovata e quindi la dinamica del declino della malattia minima residua è di particolare importanza prognostica in questo caso; di conseguenza, ulteriori elementi terapeutici, come il trapianto di midollo osseo, sono allineati di conseguenza [13]. C’è la fondata speranza che in futuro sia possibile una terapia mirata con anticorpi o inibitori della chinasi più specifici per vari sottotipi di ALL. Un esempio è l’anticorpo CD19 (blinatumomab), che è stato in grado di indurre tassi di remissione incoraggianti nelle ALL recidivate negli studi di fase I e II [14]. Altri possibili approcci terapeutici delle terapie mirate riguardano le interazioni con le vie di segnalazione all’interno delle cellule leucemiche. Questo include, ad esempio, la soppressione dell’espressione del gene CRLF2 o l’attivazione anomala del gene JAK.

Leucemia mieloide acuta

Nell’AML, viene colpita una cellula staminale o progenitrice mieloide, responsabile della formazione di granulociti, monociti, piastrine o eritrociti. A differenza dell’ALL, la sottotipizzazione immunologica è meno importante nella AML. Anche nella LAM, oltre al sottotipo morfologico (M0-M7 secondo la classificazione FAB), i fattori genetici, la risposta alla terapia e il monitoraggio della malattia residua sono parametri importanti nella valutazione prognostica [15]. Traslocazioni come t(8;21) soprattutto nella LAM, FAB M1/M2, t(15;17) tipica della LAM, FAB M3, inversione(16) nella LAM e FAB M4 Eo sono fattori favorevoli, mentre alcuni sottotipi con riarrangiamento MLL (11q23) o mutazione del gene FLT3 sono prognosticamente sfavorevoli (Tabella 2) [16].

Anche nella LAM sembra non esistere una terapia unica per tutti i sottogruppi. Mentre nella leucemia promielocitica acuta (AML, FAB M3) l’introduzione dell’acido retinoico ha ridotto significativamente il tasso di complicanze e migliorato il tasso di guarigione, altri sottotipi sono quasi impossibili da controllare senza trapianto di midollo osseo. L’iperleucocitosi nella LAM e nel sottotipo FAB M3 è una situazione di emergenza e richiede un intervento rapido, poiché il rischio di emorragia è notevolmente aumentato.

I farmaci fondamentali per l’induzione della remissione nella LAM sono la citarabina e le antracicline [17,18]. Spesso viene aggiunta anche l’etoposide. Il beneficio aggiuntivo della chemioterapia post-induzione, sempre con citarabina ad alte dosi, è stato dimostrato più volte. Negli ultimi anni, anche la 2-CDA (2-cloro-2-deossiadenosina) è stata utilizzata con successo nelle leucemie ad alto rischio, soprattutto in combinazione con la citarabina. Questa combinazione porta alla massima inibizione della sintesi del DNA. A differenza dell’ALL,  l’uso della terapia di mantenimento è ancora controverso nell’AML [19]. Anche l’approccio alla terapia diretta al SNC è incoerente. Si va dalla monoterapia intratecale con citarabina o metotrexato alla tripla terapia con citarabina, metotrexato e idrocortisone, con o senza radioterapia aggiuntiva. In generale, tuttavia, negli ultimi anni la radioterapia è stata notevolmente ridotta o addirittura completamente omessa nella LAM.

Il tasso di guarigione per la LAM dipende fortemente dai parametri citati, ma oggi raggiunge il 70%. Il trapianto di cellule staminali allogeniche è ancora generosamente raccomandato in alcuni gruppi di studio, se è disponibile un donatore fratello compatibile. Altri preferiscono un’indicazione adattata al rischio per il trapianto di cellule staminali (SCT). In generale, tuttavia, c’è una maggiore riluttanza a raccomandare la SCT. In ogni caso, la SCT è indicata in caso di remissione incompleta o di recidiva. La speranza è riposta nell’uso mirato degli inibitori della chinasi per le mutazioni individuate, come le mutazioni FLT3 o KIT.

Effetti tardivi dei trattamenti per la leucemia

Con l’aumento dei tassi di sopravvivenza dopo la leucemia, l’attenzione agli effetti tardivi aumenta naturalmente. Per esempio, bisogna considerare la cardiotossicità a lungo termine dopo la terapia per l’AML. L’osteonecrosi e altri eventi vascolari, che sono comuni in ALL, possono anche causare morbilità a lungo termine. Dopo la SCT, gli effetti tardivi sono più frequenti e più rilevanti. Il rischio di tumori maligni secondari dipende ancora una volta dai farmaci citostatici utilizzati, e c’è anche un aumento del rischio dopo la radioterapia.

Letteratura:

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3. Campano D: Monitoraggio della malattia minima residua nella leucemia linfoblastica acuta infantile. Curr Opin Hematol 2012; 19: 313-318.
4. Pui CH, Evans WE: Trattamento della leucemia linfoblastica acuta infantile. N Engl J Med 2006; 354: 166-178.
5. Möricke A, et al.: La terapia adattata al rischio della leucemia linfoblastica acuta può ridurre l’onere del trattamento e migliorare la sopravvivenza: risultati del trattamento di 2169 pazienti pediatrici e adolescenti non selezionati, arruolati nello studio ALL-BFM 95. Blood 2008; 111(9): 4477-4489.
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7. Möricke A, et al: Risultati a lungo termine di cinque studi consecutivi nella leucemia linfoblastica acuta infantile eseguiti dal gruppo di studio ALL-BFM dal 1981 al 2000. Leucemia 2010; 24(2): 265-284.
8. Kamps WA, et al: Trattamento orientato alla BFM per i bambini con leucemia linfoblastica acuta senza irradiazione cranica e riduzione del trattamento per i pazienti a rischio standard: risultati del protocollo DCLSG ALL-8 (1991-1996). Leucemia 2002; 16(6): 1099-1111.
9. Schrappe M, et al: Miglioramento dell’esito nella leucemia linfoblastica acuta infantile nonostante l’uso ridotto di antracicline e la radioterapia cranica: risultati dello studio ALL-BFM 90. Gruppo di studio tedesco-austro-svizzero ALL-BFM. Sangue 2000; 95(11): 3310-3322.
10. Protocollo di trattamento collaborativo internazionale per bambini e adolescenti con leucemia linfoblastica acuta. http://clinicaltrials.gov/show/NCT01117441.
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InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2015; 14(5): 8-12