Ogni anno, il Forum del Comitato Americano per il Trattamento e la Ricerca sulla Sclerosi Multipla si concentra sull’ambiente dinamico della malattia in una serie unica di presentazioni scientifiche e cliniche. Il tema di quest’anno era “Rompere le barriere nella SM”. Il programma scientifico comprendeva discussioni su barriere come le disuguaglianze sanitarie e l’accesso alle cure, i confini del sistema nervoso centrale e le cellule associate, le barriere alla riparazione dei nervi, le barriere della riabilitazione e le considerazioni sulla progettazione degli studi clinici.
Le lesioni paramagnetiche del bordo (PRL) sono considerate biomarcatori di lesioni croniche attive (CAL) nella sclerosi multipla (SM). Tuttavia, il legame tra CAL e neurodegenerazione nella SM non è ancora chiaro. Le PRL sono un modo per indagare questa relazione in vivo. La prova di un tale collegamento confermerebbe l’importanza di un attacco farmacologico sulla PRL. Pertanto, è stata analizzata la relazione tra PRL e misure di neurodegenerazione e disabilità clinica al momento della diagnosi di SM, sindrome clinicamente isolata (CIS) o sindrome radiologicamente isolata (RIS) [1]. A tal fine, 47 persone naïve al trattamento con nuova diagnosi di SM, CIS o RIS sono state sottoposte a risonanza magnetica (MRI) a 7,0 Tesla (7T) e ad esami clinici e neurocognitivi. La PRL è stata rilevata in 27 persone (57,4%). I valori di PSR nella NAWM adiacente alla PRL erano più bassi rispetto alla NAWM controlaterale e alla NAWM adiacente alle lesioni senza bordo. I valori di PSR misurati nel nucleo della PRL erano correlati ai valori misurati nel NAWM vicino alla PRL. Gli individui PRL+ avevano volumi normalizzati più bassi di talamo, caudato, globus pallidum, ippocampo e amigdala e uno spessore ridotto in alcune regioni corticali. Hanno anche ottenuto risultati peggiori nel test della matita a 9 buchi e nel test di richiamo guidato. Tuttavia, i risultati della Expanded Disability Status Scale, il volume cerebrale, la PSR e la R1f della NAWM e la materia grigia profonda (GM) dell’intero cervello non differivano tra i gruppi. Quindi, le PRL sono risultate significativamente associate all’atrofia del GM e alla cattiva salute della NAWM circostante, che probabilmente porta a un certo grado di disabilità cognitiva e fisica. Tuttavia, questa relazione tra PRL e atrofia GM non si riflette nella perdita regionale di mielina. Gli scienziati sospettano che gli individui PRL+ abbiano un processo diffuso guidato dalla microglia che alla fine porta alla neurodegenerazione. Questo potrebbe indirettamente indicare uno stadio più avanzato della malattia al momento della diagnosi.
Che ruolo ha la materia bianca nella fatica?
La fatica è uno dei sintomi più importanti e invalidanti dei pazienti con SM e si verifica nell’80% dei casi di sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR). Molti studi hanno collegato l’atrofia della materia grigia alla fatica, ma il carico di lesioni della materia bianca (WM-LL) ha ricevuto meno attenzione. Questo aspetto è stato ora analizzato in modo più dettagliato in uno studio che ha coinvolto 63 pazienti affetti da SMRR [2]. Ogni paziente ha fornito informazioni demografiche ed è stato valutato con la Scala di Stato di Disabilità Espansa (EDSS) e la Scala di Gravità della Fatica (FSS). VolBrain, uno strumento completamente automatizzato e indipendente dall’operatore, è stato utilizzato per valutare il WM-LL e il volume cerebrale totale. I pazienti sono stati suddivisi in tre gruppi: nessuna fatica (FSS <4), leichte bis mittlere Fatigue (FSS ≥4 ≤5) und starke Fatigue (FSS>5). Il 33,3% dei pazienti non aveva una fatica significativa, il 25,4% aveva una fatica da lieve a moderata e il 41,3% aveva una fatica significativa. L’età, la durata della malattia, le ricadute e l’EDSS erano correlati positivamente con la gravità della fatica. Il volume cerebrale totale, il WM-LL totale e regionale (juxtacorticale, periventricolare, infratentoriale) erano anche correlati alla gravità della fatica. L’analisi di regressione ordinale per la gravità della fatica ha mostrato che l’EDSS e il volume della lesione infratentoriale erano i migliori predittori. I risultati attuali sottolineano l’importanza dell’EDSS e del volume delle lesioni infratentoriali (cervelletto e tronco encefalico) come predittori della gravità della fatica nella SMRR.
SM o un disturbo metabolico?
La demistificazione della sclerosi multipla (SM) richiede la comprensione dei suoi “mimi di malattia” ereditari, cioè il mimetismo. Ad oggi, sono stati segnalati diversi disturbi a singolo gene, sia negli adulti che nei bambini, con caratteristiche cliniche e radiologiche che si sovrappongono alla SM primaria progressiva. Da questo gruppo, emerge una crescente evidenza che i disturbi metabolici e mitocondriali (MD) sono comuni, per cui è necessario prestare particolare attenzione a questi disturbi nella diagnosi, nel trattamento e nella cura dei pazienti. A causa del coinvolgimento di diversi sistemi e della grande eterogeneità genetica e clinica, la diagnosi della SM e dei disturbi metabolici è spesso una sfida. Tuttavia, l’elenco dei mimici della SM sta crescendo, vengono identificati nuovi geni che causano la malattia e i fenotipi riportati si stanno ampliando, consentendo una diagnosi precisa e accurata dei mimici della SM. Uno studio mirava a caratterizzare le caratteristiche genetiche, neurologiche e cliniche di 8 adulti sospettati di avere un mimetismo genetico della SM [3].
Sono stati reclutati otto soggetti adulti con caratteristiche atipiche di SM primaria progressiva, indirizzati alla Clinica per la Malattia della Materia Bianca non diagnosticata dell’Istituto Neurologico di Montreal. Lì sono stati generati dati di sequenziamento di nuova generazione (NGS): In tutti i pazienti è stato eseguito un pannello NGS mirato per i geni associati alle forme note di leucoencefalopatie genetiche, seguito dal sequenziamento dell’esoma intero (WES, in un paziente) o dal sequenziamento del genoma intero (WGS, in cinque pazienti) se il pannello mirato era negativo. I dati NGS sono stati analizzati con una strategia di filtraggio volta a identificare le varianti rare e patogene. Utilizzando un pannello mirato, sono state rilevate varianti nei geni candidati POLG e MT-CO2 in due soggetti, con una resa diagnostica del 25%. Inoltre, sono state identificate probabili varianti patogene in ABCD1 in un paziente con dati WES disponibili e varianti in PEX5 in un paziente con dati WGS disponibili. L’analisi WGS di quattro pazienti non è ancora stata completata. Tutti i geni identificati si sono dimostrati forti agenti causali della malattia, in accordo con le caratteristiche cliniche e radiologiche dei soggetti colpiti. I geni MT-CO2 e POLG sono coinvolti nella funzione mitocondriale, mentre ABCD1 e PEX5 sono geni perossisomiali.
Importanza della barriera emato-encefalica nella patogenesi
La SM è una malattia neuroinfiammatoria del sistema nervoso centrale (SNC) caratterizzata dalla rottura della barriera emato-encefalica (BBB), dall’infiltrazione di cellule immunitarie attraverso le barriere del SNC e dalla demielinizzazione. La risposta immunitaria orchestrata nella SM comporta l’attivazione e la differenziazione delle cellule immunitarie in fenotipi pro- o anti-infiammatori e modula l’infiammazione. Stra6 è un noto regolatore del trasporto del retinolo, il metabolita attivo a valle della vitamina A, e un precursore della molecola di segnalazione attiva dell’acido retinoico (RA). È stato dimostrato che la RA induce una risposta regolatoria delle cellule T e sopprime la risposta patogena allo stato stazionario. Tuttavia, è stato dimostrato che la RA promuove l’attivazione delle cellule T durante l’infiammazione in corso e aumenta la risposta delle cellule T-helper patogene in modo dose-dipendente. Mentre la maggior parte degli studi ha indagato principalmente il ruolo periferico della vitamina A, del retinolo e del RA, la nostra comprensione del trasporto di queste molecole nel sistema nervoso centrale e dei loro effetti immunomodulatori all’interno del compartimento del SNC nella neuroinfiammazione è ancora rudimentale. L’obiettivo era quindi quello di comprendere i meccanismi che regolano il trasporto endoteliale cerebrale di retinolo dal sangue al parenchima del SNC nello stato di salute e in un modello murino di SM, e di determinare se i cambiamenti nelle concentrazioni di RA nei compartimenti del SNC controllano la risposta immunitaria locale pro- o anti-infiammatoria [4].
A tal fine, è stato eseguito il sequenziamento dell’RNA su cellule endoteliali della BBB purificate tramite FACS dal midollo spinale di topi affetti da encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) e da topi di controllo sani. È stato dimostrato che Stra6 (Stimolato dall’Acido Retinoico 6) è fortemente upregolato nella BBB al picco dell’EAE, sia a livello di trascrizione che di proteine nel midollo spinale. Inoltre, i risultati hanno mostrato un aumento simile dell’espressione della proteina Stra6 nelle EC del cervello e nelle EC del midollo spinale. L’assenza di Stra6 ha portato a un ritardo e a un miglioramento della progressione dell’EAE. Inoltre, l’assenza di Stra6 nelle cellule endoteliali ha portato a una riduzione significativa della gravità dell’EAE rispetto ai loro compagni di cucciolata. I risultati preliminari suggeriscono che l’assenza di Stra6 nelle EC e quindi le concentrazioni alterate di RA nel parenchima del SNC modulano la risposta immunitaria specifica del SNC in modo antinfiammatorio.
Fattore prognostico pazienti di età superiore a 50 anni
Nella sclerosi multipla, le ricadute e l’attività di risonanza magnetica generalmente diminuiscono con l’aumentare dell’età, ma sono sostituite dalla progressione indipendente dalle ricadute (PIRA). Tuttavia, molti pazienti anziani con SM (PwMS) continuano a sperimentare ricadute cliniche e l’impatto sulla loro malattia rimane indeterminato. L’obiettivo era quindi quello di determinare gli effetti di una ricaduta indice sul decorso della malattia nei pazienti di età superiore ai 50 anni e di identificare i fattori di rischio per un decorso sfavorevole [5]. A tal fine, è stata condotta un’analisi secondaria di tre coorti prospettiche locali in Germania. Tutte le persone con disabilità di età ≥50 anni che hanno avuto una ricaduta ≤60 giorni prima dell’esame iniziale e 18 mesi dopo l’esame sono state esaminate e confrontate con un gruppo di controllo di persone con disabilità senza ricaduta. I pazienti sono stati stratificati in base all’età o alla progressione della malattia. Sono state analizzate le ricadute, l’attività di risonanza magnetica, il peggioramento associato alla ricaduta (RAW) e il PIRA. È stata eseguita un’analisi di regressione per valutare l’impatto di specifici fattori di rischio basali e delle modifiche del regime terapeutico sui vari esiti della malattia al 18° mese.
681 pazienti sono stati inclusi nella “coorte delle ricadute”. La coorte di controllo comprendeva 232 pazienti. I parametri epidemiologici di base erano bilanciati tra le coorti e i sottogruppi. Nella coorte di ricadute è stato osservato un aumento dell’attività infiammatoria e una progressione della disabilità indipendente dalla ricaduta, rispetto alla coorte di controllo. Nella coorte delle ricadute, 393 pazienti sono stati classificati come stabili (57,7%), 164 pazienti come attivi (24,1%) e 124 pazienti come progressivi (18,2%) durante il follow-up. I fattori di rischio cardiovascolare e l’età avanzata all’inizio dello studio sono stati identificati come fattori di rischio per la malattia progressiva, mentre la somministrazione di DMT all’inizio dello studio ha favorito la malattia stabile. L’inizio o l’intensificazione del trattamento era utile per prevenire la malattia attiva ma non progressiva. La ricaduta nelle persone con disabilità di età superiore ai 50 anni è stata associata a un’ulteriore attività infiammatoria della malattia e a un peggioramento della disabilità. Lo studio dimostra che le ricadute guidano la PIRA e la progressione della malattia nelle persone con disabilità. Questi risultati supportano la continuazione della DMT nei pazienti anziani con malattia stabile, poiché la reintroduzione della DMT in risposta alla ricaduta non ha aiutato a prevenire la progressione della malattia.
Effetti di COVID-19 sul sonno
Ci sono alcune prove, anche se contraddittorie, che il sonno e la salute mentale sono peggiorati nella popolazione generale a causa della pandemia COVID-19 e delle restrizioni sociali associate. Uno studio ha ora analizzato se e in che misura i sintomi di insonnia, depressione, affaticamento e parestesie nelle donne con diagnosi di sclerosi multipla (SM) siano cambiati prima e durante la pandemia COVID-19 [6]. A tal fine, un totale di 90 donne con SM hanno completato una serie di scale di autovalutazione in due momenti. Nove mesi prima dell’epidemia COVID-19 nel maggio 2019 (baseline) e durante la pandemia COVID-19 (fine dello studio; 12 mesi dopo il baseline: maggio 2020). I questionari di autovalutazione includevano informazioni socio-demografiche e relative alla malattia, nonché i sintomi di insonnia, depressione, affaticamento e parestesia.
I sintomi della depressione sono aumentati nel tempo, mentre i sintomi dell’insonnia, della stanchezza e delle parestesie non sono aumentati. L’unico predittore dell’insonnia durante la pandemia COVID-19 era l’insonnia prima della pandemia COVID-19; l’unico predittore della depressione durante la pandemia COVID-19 era l’insonnia prima della pandemia COVID-19. Di conseguenza, si può ipotizzare che ci sia stata una modesta influenza – se esiste – sui problemi principali dei partecipanti, ossia insonnia, depressione, stanchezza e parestesie.
Approfondire la modifica della malattia
Le terapie modificanti la malattia hanno rivoluzionato il trattamento della SM recidivante-remittente, impedendo in larga misura l’afflusso di cellule immunitarie periferiche nel sistema nervoso centrale (SNC). Tuttavia, la patologia recidivante-remittente della SM è guidata da processi cronici e compartimentati nel sistema nervoso centrale, per i quali non esistono terapie efficaci. Gli aggregati meningei svolgono un ruolo essenziale in questa patologia, sostenendo le lesioni croniche attive nel parenchima del SNC. Le Treg sono adatte ad affrontare questo aspetto della fisiopatologia della SM, grazie alla loro capacità di sopprimere l’infiammazione immuno-mediata attraverso vari meccanismi e alla loro stabilità fenotipica. È stato ipotizzato che le Treg che hanno come bersaglio il sistema nervoso centrale distruggano gli aggregati meningei [7]. L’obiettivo è sviluppare una terapia basata sulle cellule T regolatorie (Treg) per il trattamento della sclerosi multipla progressiva (SM).
È stato sviluppato un prodotto Treg allevato con il TCR per attaccare l’antigene della proteina basica della mielina (MBP) del sistema nervoso centrale in connessione con l’HLA-DRB1*15:01. I recettori delle cellule T (TCR) in questione sono stati analizzati in una serie di test per la loro reattività al MBP e la loro capacità di indurre un’attività soppressiva nei Treg umani. Il miglior TCR è stato introdotto nei Treg isolati da leucopatie di donatori sani e di pazienti con SM. Sono state caratterizzate l’attività soppressiva, la stabilità fenotipica e la producibilità di Tregs coltivate con il TCR da donatori sani e da pazienti con SM.
Risultati: Il TCR specifico per MBP selezionato ha indotto l’attivazione, l’attività soppressiva verso le cellule T convenzionali e l’espressione di citochine soppressive nelle Treg primarie dopo l’esposizione al peptide MBP e alle cellule presentanti l’antigene. È stato possibile produrre un prodotto Treg altamente purificato da leucopatie di donatori sani e di pazienti con SM, come misurato dalla citometria di flusso e dai saggi di demetilazione per le regioni demetilate specifiche Treg (TSDR). La stabilità funzionale del prodotto di cellule Treg è stata testata durante l’intero processo di produzione, nonché durante l’attivazione e l’esposizione alle citochine infiammatorie. Di conseguenza, è stato dimostrato che le Treg derivate dal TCR mostrano un’attività soppressiva quando sono esposte al peptide MBP/MHC e possono essere prodotte in elevata purezza sia per i donatori sani che per i pazienti con SM. Questo prodotto Treg è fenotipicamente stabile in condizioni infiammatorie.
Età in vista
L’età è il fattore più forte che determina la gravità della malattia nella sclerosi multipla, con l’età cronologica e biologica che è associata al tasso di ricadute e all’accumulo di disabilità. A questo possono contribuire sia il normale invecchiamento che l’invecchiamento accelerato dovuto alla patologia SM. Lo studio degli estremi di età nella popolazione con SM, compresi i bambini, può aiutare a comprendere meglio questi aspetti dell’invecchiamento nella SM. Se i bambini con SM mostrano segni di invecchiamento accelerato, ciò sosterrebbe fortemente l’ipotesi che la patologia della SM guida l’invecchiamento precoce.
Si è cercato di misurare le differenze nell’orologio epigenetico tra i partecipanti con SM pediatrica (POMS) e i controlli pediatrici corrispondenti all’età, per determinare se le persone con POMS presentano un invecchiamento accelerato [8]. È stato condotto uno studio trasversale caso-controllo utilizzando campioni di DNA e dati clinici della rete statunitense di centri per la SM pediatrica. Tutti i campioni sono stati raccolti da sangue intero ed elaborati con la tecnologia Infinium Methylation EPIC BeadChip di Illumina per generare punteggi quantitativi di metilazione. I valori di metilazione sono stati pre-elaborati con il pacchetto minfi in R per la normalizzazione noob. Questi dati sono stati poi elaborati con pacchetti R standard per calcolare l’età epigenetica in base a diversi orologi epigenetici pubblicati per la durata della vita e la salute, tra cui Horvath, Hannum, PhenoAge e GrimAge. L’età epigenetica di ciascun modello è stata regredita sull’età cronologica per generare un residuo di accelerazione dell’età che rappresenta la divergenza tra l’età epigenetica e quella cronologica. I residui dell’accelerazione dell’età sono stati confrontati tra i casi e i controlli, utilizzando test statistici standard in R.
In totale, sono stati analizzati i campioni di 164 casi POMS e 112 soggetti di controllo pediatrici. L’età cronologica media era di 15,2 anni nel gruppo POMS e di 14,0 anni nel gruppo di controllo. I residui dell’accelerazione dell’età erano significativamente più grandi per i partecipanti POMS rispetto ai controlli per ciascuno degli orologi utilizzati: Differenza di accelerazione Horvath = 0,85, 95% CI 0,13-1,59, p=0,02; differenza di accelerazione Hannum = 2,36, 95% CI 0,91-3,81, p=0,002; differenza di accelerazione Phenoage = 3,9, 95% CI 1,85-6,04, p=0,0003; differenza di accelerazione GrimAge = 1,05, 95% CI 0,34-1,76, p=0,004. Questa differenza nell’accelerazione dell’età è rimasta significativa anche dopo aver preso in considerazione il sesso biologico. Poiché i bambini sono cronologicamente giovani e hanno meno comorbidità, questi dati suggeriscono che lo stato di malattia della SM può determinare un invecchiamento biologico accelerato.
Congresso: Comitato americano per il trattamento e la ricerca sulla sclerosi multipla (ACTRIMS)
Letteratura:
- Kazimuddin HF, et al: Lesioni paramagnetiche dell’orlo e loro relazione con la neurodegenerazione e la disabilità clinica al momento della diagnosi di sclerosi multipla. Poster P038. Forum ACTRIMS 2024, West Palm Beach, 29 febbraio-2 marzo 2024.
- Hassan SS, et al: EDSS e volume delle lesioni della materia bianca infratentoriale e fatica nella SM. Poster P069. Forum ACTRIMS 2024, West Palm Beach, 29 febbraio-2 marzo 2024.
- Hasan H, et al: Analisi di sequenziamento di nuova generazione in una serie di soggetti con malattia multifocale della materia bianca, inizialmente sospettati di avere la SMPP. Poster P129. Forum ACTRIMS 2024, West Palm Beach, 29 febbraio-2 marzo 2024.
- Aydin S, et al: Il ruolo di Stra6 endoteliale nella modulazione della neuroinfiammazione. Poster P426. Forum ACTRIMS 2024, West Palm Beach, 29 febbraio-2 marzo 2024.
- Pfeuffer S, et al: Associazione della ricaduta clinica sugli esiti della malattia nelle persone con sclerosi multipla di età superiore ai 50 anni. Poster P458. Forum ACTRIMS 2024, West Palm Beach, 29 febbraio-2 marzo 2024.
- Sadeghi Bahmani, et al: Sintomi di insonnia e depressione tra le persone con sclerosi multipla prima e durante il COVID-19 Poster P503. Forum ACTRIMS 2024, West Palm Beach, 29 febbraio-.
2 marzo 2024. - Moodley D, et al: Sviluppo preclinico di una terapia con cellule T regolatorie ingegnerizzate sul recettore delle cellule T per la patologia progressiva nella SM Poster P136. Forum ACTRIMS 2024, West Palm Beach, 29 febbraio-2 marzo 2024.
- Goyne C, et al: Invecchiamento epigenetico accelerato nella sclerosi multipla ad esordio pediatrico Poster P211. Forum ACTRIMS 2024, West Palm Beach, 29 febbraio-2 marzo 2024.
InFo NEUROLOGIA & PSICHIATRIA 2024; 22(2): 28-30 (pubblicato il 12.4.24, prima della stampa)
