“Lo stato dell’arte nella prevenzione cardiovascolare e nella depressione

Le malattie cardiovascolari continuano ad essere le cause più importanti di malattia e morte in Svizzera. L’arteriosclerosi, a sua volta, è la causa più importante di queste malattie. Inizia nell’adolescenza o prima e si sviluppa lentamente nel corso della vita. Al corso di formazione dei medici a Davos, in inverno, ci sono state novità sulla prevenzione. Inoltre, un workshop ha trattato in modo più dettagliato il paziente depresso nell’ufficio del medico di base. “C’è sempre bisogno di un antidepressivo?” era la domanda suggestiva.

“Rudolf Virchow aveva già definito l’arteriosclerosi come un’infiammazione cronica indotta dal colesterolo – questo è ancora valido dopo più di 100 anni”, afferma il Prof. Thomas F. Lüscher, MD, Direttore della Clinica di Cardiologia, Ospedale Universitario di Zurigo. “La ricerca odierna a questo proposito si concentra principalmente sul colesterolo, cioè LDL e HDL. Questo non è sorprendente, dal momento che gli esseri umani sono gli unici ‘animali’ nell’evoluzione che hanno livelli di LDL molto elevati e le uniche specie che muoiono di infarto. Di conseguenza, l’arteriosclerosi è una malattia tipica dell’uomo e può essere rilevata già nelle mummie di 5000 anni fa”.

Quali sono i fattori di rischio che contribuiscono a questo? Oltre alla pressione sanguigna, al colesterolo LDL e al diabete, la genetica e l’età giocano un ruolo centrale. Un nuovo fattore di rischio cardiovascolare è il metabolita del microbioma intestinale TMAO. Il microbioma è determinato, tra l’altro, dal latte materno. Con l’aumento dei livelli plasmatici di TMAO, aumenta il rischio di morte (dell’81% dopo sette anni) e di eventi cardiaci avversi maggiori (MACE, di un fattore 6 dopo 30 giorni) nei pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS) [1]. Si tratta quindi di un marcatore prognostico.

I fattori cardiovascolari aumentano con l’età e anche l’incidenza delle malattie corrispondenti, ma non tutte le persone invecchiano allo stesso modo. Un interessante studio di coorte sull’argomento proviene da Christoffersen M et al. [2]: Indipendentemente da altri fattori di rischio consolidati e dall’età cronologica, i seguenti tre segni di invecchiamento – da soli o in combinazione – sono stati associati a un aumento del rischio di cardiopatia ischemica e infarto del miocardio:

• Alopecia androgenetica
• (“stempiatura” e calvizie circolare)
• Piega diagonale del lobo dell’orecchio
• Xantelasma
• Arcus senilis.

Il rischio aumenta gradualmente con l’aumentare del numero di questi segni di vecchiaia.

Opzioni e innovazioni terapeutiche

“Per quanto riguarda il colesterolo e l’arteriosclerosi, più basso è, meglio è. Le statine riducono sia il colesterolo LDL che il rischio circolatorio in modo dose-dipendente. La dose deve essere adattata al rischio”, ha spiegato l’esperto. “Un buon 85% del colesterolo si forma nel fegato e solo una piccola parte viene assorbita, motivo per cui le misure dietetiche hanno un effetto limitato”. Le statine consentono di ridurre le LDL di circa il 20-55%. IMPROVE-IT [3] ha dimostrato che l’aggiunta di ezetimibe – un agente che riduce l’assorbimento intestinale del colesterolo – ha pochi benefici complessivi o clinici (endpoint cardiovascolare composito) in un follow-up di sette anni (32,7% vs. 34,7%, HR 0,936).

“Al contrario, gli inibitori della PCSK9 rappresentano un progresso terapeutico molto più importante, se si considera la situazione attuale degli studi”, afferma il Prof. Lüscher. Somministrati in aggiunta alle statine, funzionano molto meglio delle statine da sole. Dopo un solo anno, il tasso di eventi cardiovascolari è già significativamente ridotto (il rischio di tali eventi è circa dimezzato, HR 0,47; p=0,003) [4], suggeriscono recenti analisi. Inoltre, sembra che si possa ottenere una regressione delle placche aterosclerotiche e una riduzione del volume delle placche, che è strettamente correlato alle LDL [5]. Inoltre, un nuovo bersaglio per gli inibitori della PCSK9 è la lipoproteina(a) familiare, che è un fattore di rischio indipendente per la malattia cardiovascolare [6]. La Tabella 1 riassume i risultati sugli inibitori della PCSK9. “Con questi nuovi agenti, anche i valori target tornano ad essere importanti. Attualmente si sta aprendo una spaccatura transatlantica tra il CES e le linee guida degli Stati Uniti. I primi sostengono valori target, i secondi un approccio adattato alla dose”, ha spiegato il relatore.

Aumentare l’HDL?

Un basso livello di colesterolo HDL è associato a un aumento del rischio cardiovascolare – nonostante la terapia intensiva con statine [7]. Questo significa che l’aumento del colesterolo HDL attraverso la farmacoterapia può essere considerato un obiettivo terapeutico? Gli studi condotti finora indicano che il tasso di eventi non è migliorato ma, al contrario, in alcuni casi è addirittura peggiorato. Questo è stato illustrato, ad esempio, dallo studio AIM-HIGH, che ha testato l’acido nicotinico in combinazione con una statina per aumentare i livelli di colesterolo HDL. Oppure ILLUMINATE, dove torcetrapib (in combinazione con una statina rispetto alla statina da sola) ha provocato un forte aumento dell’HDL con contemporanea riduzione dell’LDL in oltre 15.000 partecipanti, ma anche un numero significativamente maggiore di decessi ed eventi cardiovascolari (lo studio è stato quindi interrotto). Anche l’HDL mimetico CER-001 non mostra alcun effetto sull’aterosclerosi coronarica, secondo gli ultimi dati. Al contrario, ci sono risultati promettenti con un bypass gastrico Roux-en-Y – descritto nel 2015 in Circulation [8].

Diabete: finalmente una svolta

Ci sono buone notizie dal campo della terapia del diabete: Con l’inibitore SGLT2 empagliflozin, è disponibile per la prima volta un farmaco che migliora in modo convincente e significativo gli endpoint cardiovascolari (inclusa la mortalità) nei diabetici di tipo 2 [9]. Lo studio LEADER [10] ha a sua volta mostrato un beneficio corrispondente con liraglutide, un analogo del GLP1.

Depressione – problemi di approvvigionamento

“La depressione spesso non viene diagnosticata. Le persone colpite non identificano la propria malattia, i disturbi fisici diffusi mascherano la depressione vera e propria o c’è generalmente incertezza sui sintomi e sui criteri diagnostici. Quali pazienti dobbiamo sottoporre a screening e come? Sono domande che possono sorgere nella pratica del medico di famiglia”, afferma la Prof.ssa Birgit Watzke, Psicologia Clinica con focus sulla ricerca in psicoterapia, Università di Zurigo, a titolo di introduzione. “Questo porta al fatto che anche la depressione viene trattata in modo inadeguato”. Da un lato, ci sono paure diffuse e timori di stigmatizzazione da parte delle persone colpite di affidarsi a mani specializzate (psichiatriche); dall’altro, le raccomandazioni di trattamento differenziate in base alla gravità o al tipo di malattia e alle preferenze del paziente richiedono uno ‘sguardo attento’. Il monitoraggio è fondamentale per il successo della terapia. Inoltre, dovrebbe esserci il miglior accesso possibile alla psicoterapia basata sulle prove.

Il decorso della depressione può essere suddiviso in diverse forme (Fig. 1) . La distimia con sintomi depressivi lievi per almeno due anni è particolarmente difficile da identificare e meno efficace da trattare rispetto agli episodi depressivi. È essenziale anche la classificazione per gravità (lieve, moderata e grave). Secondo l’ICD-10, ci sono sintomi principali e sintomi aggiuntivi. I primi includono:

• Depressione, umore depresso
• Perdita di interesse, mancanza di gioia
• Mancanza di stimoli, maggiore stanchezza

Altri sintomi includono:

• Diminuzione della concentrazione e dell’attenzione
• Diminuzione dell’autostima e della fiducia in se stessi
• Sentimenti di colpa e di inutilità
• Prospettive future negative e pessimistiche
• Pensieri/azioni suicidi
• Disturbi del sonno
• Riduzione dell’appetito

Se due dei tre sintomi principali e due sintomi aggiuntivi sono presenti per almeno due settimane, si fa diagnosi di episodio depressivo “lieve”, se sono presenti due sintomi principali e da tre a quattro sintomi aggiuntivi, si fa diagnosi di episodio depressivo “moderato”, e se sono presenti tre sintomi principali e più di quattro sintomi aggiuntivi, si fa diagnosi di episodio depressivo “grave”. L’episodio depressivo può essere ulteriormente suddiviso in forma monofasica, ricorrente e bipolare.

Prima della diagnosi di ICD in base alla gravità, possono essere utili anche brevi test di screening: Test a due domande (Tab. 2), eventualmente questionario di screening come il PHQ-9.

Pratica basata sulle prove

“Ciò che spesso si dimentica: L’azione basata sulle evidenze significa non solo incorporare lo stato attuale delle conoscenze della ricerca nella propria pratica, ma anche la propria competenza ed esperienza, nonché le preferenze del paziente (desideri, conoscenze e preoccupazioni)”, ha sottolineato il Prof. Watzke. Fondamentalmente, per una terapia conforme alle linee guida sono disponibili il supporto osservativo attivo (per la depressione lieve), la psicoterapia e gli antidepressivi (combinati per la depressione grave e equivalenti da soli per la depressione moderata). “È stato dimostrato che attualmente gli antidepressivi vengono utilizzati troppo spesso per episodi depressivi lievi. In questo caso, si raccomanda un uso molto critico di questi agenti o un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio. Ci sono maggiori prove di efficacia negli episodi acuti moderati – dove la psicoterapia è ugualmente efficace ed entrambe le opzioni di trattamento possono essere considerate come monoterapia. Per gli episodi depressivi maggiori acuti (e anche per la depressione cronica), la combinazione è preferibile alla monoterapia. Purtroppo, ci sono ancora molte persone in questo gruppo che non ricevono alcuna terapia”.

Dopo quattro settimane di trattamento infruttuoso con antidepressivi (dopo sei nei pazienti più anziani), l’approccio terapeutico deve essere rivisto. Inoltre, c’è un monitoraggio continuo degli effetti collaterali. Se il paziente ha effetti collaterali, potrebbe non assumere più il farmaco (scarsa compliance) e la mancanza di effetti si spiega da sé. Quindi, ancora una volta, la preferenza e la sensibilità del paziente sono una parte importante del processo decisionale.

La lunga durata della profilassi delle ricadute è talvolta difficile da comunicare al paziente: Gli antidepressivi devono essere assunti per almeno quattro-nove mesi oltre la remissione di un episodio depressivo, con lo stesso dosaggio della fase acuta, e in caso di episodi ricorrenti (≥2, con limitazioni funzionali significative) anche più a lungo – cioè almeno due anni.

Servizi a bassa soglia per episodi lievi

Nel caso di episodi lievi, ad esempio, si può ricorrere a servizi a bassa soglia o all’auto-aiuto, che attingono in parte alle conoscenze della psicoterapia. Questi includono:

• Biblioterapia/libro di auto-aiuto
• Auto-aiuto supportato da Internet (particolarmente promettente per i giovani, ma il supporto dei fornitori di trattamento è essenziale)
• Assistenza psicoterapeutica telefonica.

Fonte: 56° Corso di Educazione Medica Continua, 2-4 febbraio 2017, Davos

Letteratura:

1. Li XS, et al: Il microbiota intestinale dipendente dalla trimetilammina N-ossido nelle sindromi coronariche acute: un marcatore prognostico per gli eventi cardiovascolari incidenti oltre ai fattori di rischio tradizionali. Eur Heart J 2017 Jan 11. pii: ehw582. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw582 [Epub ahead of print].
2. Christoffersen M, et al: Segni visibili legati all’età e rischio di cardiopatia ischemica nella popolazione generale: uno studio prospettico di coorte. Circolazione 2014 Mar 4; 129(9): 990-998.
3. Cannon CP, et al: Ezetimibe aggiunto alla terapia con statine dopo le sindromi coronariche acute. N Engl J Med 2015; 372: 2387-2397.
4. Sabatine MS, et al: Efficacia e sicurezza di evolocumab nel ridurre i lipidi e gli eventi cardiovascolari. N Engl J Med 2015 Apr 16; 372(16): 1500-1509.
5. Nicholls SJ, et al: Effetto di Evolocumab sulla progressione della malattia coronarica nei pazienti trattati con statine: lo studio clinico randomizzato GLAGOV. JAMA 2016 Dec 13; 316(22): 2373-2384.
6. Gaudet D, et al.: Effetto dell’alirocumab, un anticorpo monoclonale della proproteina convertasi subtilisina/kexina 9, sulle concentrazioni di lipoproteina(a) (un’analisi in pool del dosaggio di 150 mg ogni due settimane dagli studi di fase 2). Am J Cardiol 2014 Sep 1; 114(5): 711-715.
7. Barter P, et al: Colesterolo HDL, livelli molto bassi di colesterolo LDL ed eventi cardiovascolari. N Engl J Med 2007 Sep 27; 357(13): 1301-1310.
8. Osto E, et al: Miglioramento rapido e indipendente dal peso corporeo della funzione endoteliale e delle lipoproteine ad alta densità dopo il bypass gastrico Roux-en-Y: ruolo del glucagone-like peptide-1. Circolazione 2015 Mar 10; 131(10): 871-881.
9. Zinman B, et al: Empagliflozin, esiti cardiovascolari e mortalità nel diabete di tipo 2. N Engl J Med 2015 Nov 26; 373(22): 2117-2128.
10. Marso SP, et al: Liraglutide ed esiti cardiovascolari nel diabete di tipo 2. N Engl J Med 2016; 375: 311-322.

PRATICA GP 2017; 12(3): 33-36