MitraClips: Cosa dicono gli studi?

L’uso della riparazione percutanea della valvola mitrale con un dispositivo MitraClip per il trattamento del rigurgito mitralico funzionale (moderatamente) grave è controverso. Gli studi precedenti sono stati interrotti a causa del reclutamento insufficiente o sono risultati negativi. Con lo studio COAPT, è disponibile per la prima volta un risultato positivo per quanto riguarda la frequenza di ospedalizzazione e gli endpoint secondari (inclusa la mortalità per tutte le cause). Una discussione sui risultati degli studi precedenti.

La cardiologia è cambiata radicalmente negli ultimi decenni, con importanti progressi nella comprensione e nel trattamento delle malattie cardiache. Di conseguenza, oggi è difficile per i medici di base occuparsi da soli dei pazienti con malattie cardiache. L’insufficienza cardiaca, che è paragonabile ai tumori maligni in termini di mortalità e morbilità [1], richiede una diagnosi e una terapia specializzata [2].

Stato ed epidemiologia dell’insufficienza cardiaca

L’insufficienza cardiaca è un complesso di sintomi, cioè una sindrome e una condizione secondaria di varie malattie cardiache. Nonostante tutte le proteste, purtroppo anche in Svizzera il tema è troppo spesso non sufficientemente chiarito e trattato. Il coinvolgimento di uno specialista, in particolare di un cardiologo, è assolutamente necessario.
La Società Europea di Cardiologia (ESC) ha tenuto conto di questo sviluppo producendo linee guida complete che definiscono procedure basate sull’evidenza non solo per la cardiologia interventistica, la ritmologia e l’insufficienza cardiaca, ma anche per molte altre aree della cardiologia.

L’insufficienza cardiaca è rilevante dal punto di vista epidemiologico. Attualmente in Svizzera ci sono circa 200.000 pazienti con insufficienza cardiaca, con circa 10.000 nuovi casi all’anno [2,3]. L’insufficienza cardiaca è il motivo più frequente di ricovero in ospedale tra le persone di >65 anni. L’invecchiamento crescente e le migliori opzioni di trattamento delle malattie cardiache acute sono le cause più importanti dell’aumento della prevalenza e dell’incidenza dell’insufficienza cardiaca.

Algoritmi di trattamento

Un altro fatto è l’insufficiente terapia farmacologica orientata alla dose target con gli ACE-inibitori (risp. bloccanti del recettore dell’angiotensina [ARB]), betabloccanti e inibitori dell’aldosterone (antagonisti del recettore mineralcorticoide, MRA) [4]. Una panoramica dell’algoritmo di trattamento per i pazienti con HFrEF sintomatica è riportata nella figura 1 . Se i pazienti sono ancora sintomatici nonostante la terapia prolungata con farmaci di “livello 1”, si devono prendere in considerazione o utilizzare misure di “livello 2”. Il valsartan/sacubitril ^(Entresto®) è attualmente utilizzato come farmaco di “livello 2” secondo lo studio PARADIGM [5]. Lo stesso vale per l’uso di ivabradina ^{(Procoralan®}) e la risincronizzazione cardiaca.

Insufficienza cardiaca e riparazione percutanea della valvola mitrale

Non è chiaro il significato di un nuovo concetto di trattamento: la ricostruzione percutanea della valvola mitrale con i dispositivi MitraClip. Deve essere utilizzato nei pazienti con insufficienza cardiaca con rigurgito mitralico funzionale da moderato a grave (almeno di classe 3 [6]). Fino a pochi giorni fa, MitraClip non era approvato per i pazienti con insufficienza cardiaca e rigurgito mitralico funzionale negli Stati Uniti (in attesa dello studio COAPT, vedere sotto e [7]) e aveva un’indicazione IIb (livello di evidenza C) in Europa: Lo studio RESHAPE è stato interrotto perché il tasso di reclutamento era inferiore a quello previsto inizialmente. Lo studio RESHAPE-HF1-FU aveva ancora l’obiettivo di completare lo studio RESHAPE nel maggio 2015. Tuttavia, l’ultimo aggiornamento del sito web ufficiale risale all’agosto 2016; lo stato di reclutamento è sconosciuto [8].

Lo studio MITRA-FR presentato al Congresso ESC nell’agosto 2018 è stato negativo in 304 pazienti [9]. Sono stati reclutati 452 pazienti e 145 sono stati esclusi durante il processo di screening. 109 pazienti erano in definitiva nel gruppo di intervento e 137 pazienti nel gruppo di controllo. Hanno partecipato trentasette centri di studio in Francia, con una media di 6,6 pazienti per centro. Sono stati inclusi pazienti sintomatici (NYHA II-IV) con insufficienza cardiaca e rigurgito mitralico secondario (definito come area dell’orifizio rigurgitante effettivo (ERO) di >20 mm2 o volume rigurgitante di >30 ml per battito) e LVEF del 15-40%. La fase di reclutamento si è svolta tra dicembre 2013 e marzo 2017. I centri dovevano avere esperienza con gli interventi percutanei e almeno cinque MitraClip di studio Abbott Vascular impiantati in precedenza. L’endpoint primario combinato (a 12 mesi) era la mortalità per qualsiasi causa o l’ospedalizzazione non programmata per insufficienza cardiaca. Gli endpoint secondari erano l’EF ventricolare sinistra, la LVESD e la LVEDD, il volume LV, la gravità del rigurgito mitralico post-intervento, la classe NYHA, il test del cammino di 6 minuti (6-MWT), il BNP e l’EQ-5D (“European Quality of Life 5-Dimension Scale”).

Le caratteristiche demografiche e cliniche erano simili nei gruppi di intervento e di controllo, tranne che per il fatto che un precedente infarto miocardico era più comune nel gruppo di intervento. L’età media era di settant’anni. La classe NYHA II poteva essere attribuita al 36,8% del gruppo di intervento rispetto al 28,9% del gruppo di controllo, la classe NYHA III al 53,9% rispetto al 63,2%. La LVEF era del 33,3% nel gruppo di intervento rispetto al 32,9%. L’ERO era di 31 ^mm2 in entrambi i gruppi e il volume di rigurgito era di 45 ml in ciascuno. Il BNP era 765 ng/l contro 835 ng/l. Il tasso di complicanze periprocedurali è stato relativamente alto, pari al 14,6%. Gli endpoint primari e secondari non erano statisticamente diversi (endpoint primario: p=0,53).

In sintesi, si tratta di uno studio prospettico controllato randomizzato (CRT) relativamente piccolo con centri – si può presumere – relativamente piccoli e relativamente inesperti.

Intervento sulla valvola mitrale: di nuovo in pista per il rigurgito mitralico funzionale

Lo studio COAPT, sponsorizzato anche dall’industria coinvolta (Abbott Vascular), è stato presentato solo pochi giorni fa al TCT 2018. Per la prima volta, mostra un effetto statisticamente significativo e favorevole sui ricoveri ripetuti per insufficienza cardiaca e un basso tasso di complicanze con la MitraClip nei pazienti con insufficienza cardiaca e rigurgito mitralico funzionale [7]. La MitraClip ha anche ridotto la mortalità per tutte le cause, che era in realtà un endpoint secondario.

Nello studio COAPT, sono stati reclutati 614 pazienti. Il gruppo di intervento era composto da 302, il gruppo di controllo da 312 pazienti. Hanno partecipato in totale 78 siti di studio negli Stati Uniti e in Canada. Sono stati inclusi i pazienti sintomatici (NYHA II-IV) con insufficienza cardiaca con rigurgito mitralico secondario (definito da moderato [Grad 3+] a grave [Grad 4+]) e LVEF del 20-50%. La fase di reclutamento si è svolta tra dicembre 2012 e giugno 2017. L’endpoint primario (a 24 mesi) era il ricovero ospedaliero non programmato per insufficienza cardiaca e l’assenza di una complicanza legata alla MitraClip a 12 mesi. Gli endpoint secondari erano il grado di rigurgito mitralico e la morte per qualsiasi causa a 12 mesi. Endpoint combinati relativi alla morte o all’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca a 24 mesi, alla qualità della vita (KCCQ), alla 6-MWT, alla frequenza di ospedalizzazione per qualsiasi causa, alla classe NYHA o alla morte per qualsiasi causa a 24 mesi.

Le caratteristiche demografiche e cliniche erano simili nei gruppi di intervento e di controllo. L’età media era di 71,7 anni nel gruppo di intervento e di 72,8 anni nel gruppo di controllo. Il 42,7% del gruppo di intervento corrispondeva alla classe NYHA II, mentre nel gruppo di controllo era il 35,4%. L’insufficienza cardiaca di classe NYHA III è stata riscontrata nel 51% (gruppo di intervento) contro il 54% (gruppo di controllo). La LVEF era del 31,3% rispetto al 31,3%, l’ERO era di 41 mm2 rispetto a 40 mm2, il volume del rigurgito era di 59 ml rispetto a 57 ml, e il BNP era di 1014 ng/l rispetto a 1017 ng/l. Il tasso di complicanze dopo 12 mesi è stato basso, pari al 5,2%. Il risultato relativo all’endpoint primario dell’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca ha raggiunto la significatività statistica a favore del gruppo di intervento (p<0,001). Anche tutti gli endpoint secondari sono risultati statisticamente migliori a favore del gruppo di intervento.

In sintesi, si tratta di una prima CRT con una popolazione di pazienti più ampia rispetto allo studio MITRA-FR. Sebbene esperti rinomati abbiano recentemente espresso il timore che i pazienti dello studio COAPT possano essere dotati di una MitraClip “troppo tardi” (“anche un paracadute non funziona se lo si apre troppo tardi”), i pazienti dello studio COAPT sembrano avere un rigurgito mitralico più pronunciato rispetto allo studio MITRA-FR (vedere ad esempio BNP, area ERO, volume del rigurgito). Clinicamente, tuttavia, i pazienti COAPT sembravano piuttosto migliori dei pazienti dello studio MITRA-FR in termini di insufficienza cardiaca (vedere, ad esempio, i volumi end-diastolici LV 101 ^ml/m2 contro 135 ^ml/m2). Inoltre, i centri COAPT coinvolti degli Stati Uniti e del Canada sono centri rinomati (si veda il basso tasso di complicanze).

Resta da vedere come verrà classificato lo studio COAPT. Per il momento, l’esperienza clinica dei cardiologi che si occupano di insufficienza cardiaca non è stata ancora in grado di confermare questi risultati molto positivi, ma bisogna essere aperti ai nuovi sviluppi, ben sapendo che la pressione dell’industria non può essere ignorata a volte. Tuttavia, sembra che lo studio COAPT sia stato progettato e condotto con serietà. Attendiamo con ansia i dettagli dello studio, la discussione all’interno delle società professionali interessate, ma soprattutto lo studio RESHAPE-HF1-FU.

Messaggi da portare a casa

• L’insufficienza cardiaca è una malattia comune e maligna che – come un tumore in oncologia – deve essere chiarita dal cardiologo. Il trattamento dell’insufficienza cardiaca basato sull’evidenza comprende un algoritmo di interventi con dosi target appropriate.
• L’uso della riparazione percutanea della valvola mitrale con un dispositivo MitraClip per il trattamento del rigurgito mitralico funzionale (moderatamente) grave è controverso.
• Gli studi prospettici controllati e randomizzati condotti fino ad oggi sul dispositivo MitraClip per il trattamento della malattia funzionale (moderatamente) grave.
• I casi di rigurgito mitralico sono stati interrotti a causa del reclutamento insufficiente o sono risultati negativi. Con lo studio COAPT, è disponibile per la prima volta un risultato positivo per quanto riguarda la frequenza di ospedalizzazione e gli endpoint secondari (inclusa la mortalità per tutte le cause). Tuttavia, resta da vedere dove verrà classificato questo studio. Lo studio COAPT sembra essere stato condotto con serietà.

Letteratura:

1. Stewart S, et al.: Più ‘maligno’ del cancro? Sopravvivenza a cinque anni dopo il primo ricovero per insufficienza cardiaca. Europ J Heart Fail 2001; 3: 315-322.
2. Mohacsi P, et al.: Position paper “Insufficienza cardiaca-.
3. Curriculum” del gruppo di lavoro sull’insufficienza cardiaca della SGK. Medicina cardiovascolare 2018; 21: 26-32.
4. Moschovitis G, et al: Il Registro svizzero dello scompenso cardiaco: un’indagine di follow-up longitudinale. Medicina Cardivascolare 2002; 5: 15.
5. Ponikowski P, et al: Linee guida ESC 2016 per la diagnosi e il trattamento dell’insufficienza cardiaca acuta e cronica. Europ Heart J 2016; 37: 2129-2200.
6. McMurray JJV, et al: Inibizione dell’angiotensina-neprilisina rispetto all’enalapril nell’insufficienza cardiaca. N Engl J Med 2014; 371: 993-1004.
7. www.csecho.ca/wp-content/themes/twentyeleven-csecho/cardiomath/?eqnHD=echo&eqnDisp=pisamr. Accesso al 26.9.2018.
8. Stone GW, et al: Riparazione transcatetere della valvola mitrale nei pazienti con insufficienza cardiaca. N Engl J Med 2018; DOI: 10.1056/NEJMoa1806640.
9. Lo studio RESHAPE-HF1-FU: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02444286. Accesso al 26.9.2018.
10. Obadia JF, et al: Riparazione percutanea o trattamento medico per il rigurgito mitralico secondario. N Engl J Med 2018; DOI: 10.1056/NEJMoa1805374.

CARDIOVASC 2018; 17(5): 10-13