Nuovi farmaci per il medico

Quali sono le novità nella terapia del cancro della pelle? In occasione di un evento di formazione presso l’Ospedale Universitario di Zurigo, l’attenzione si è concentrata sulle opzioni che si presentano ai pazienti grazie al miglioramento dell’immunoterapia e ai trattamenti mirati con inibitori BRAF e MEK, nonché agli approcci virali. Diversi nuovi farmaci offrono una speranza e altri sono in cantiere.

(ag) Come introduzione, il Prof. Dr. med. Olivier Michielin dell’Ospedale Universitario di Losanna ha fornito un aggiornamento sull’immunoterapia. In primo luogo, ha parlato dei risultati della sperimentazione clinica del bloccante CTLA-4 ipilimumab ^(Yervoy®), un anticorpo monoclonale che aumenta indirettamente l’attività e la proliferazione delle cellule T dell’organismo legandosi alla proteina CTLA-4 (“Antigene-4 dei linfociti T citotossici”), potenziando così la risposta immunitaria. Ipilimumab è approvato per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti che hanno ricevuto una terapia precedente. “Che l’attività dei linfociti T intratumorali abbia un ruolo nella prognosi, nella misura in cui migliora l’esito clinico, è già stato dimostrato da diversi studi, talvolta anche nel carcinoma ovarico avanzato [1]”, afferma l’esperto.

In questo senso, ipilimumab ha avuto anche un buon effetto clinico. Con la terapia si raggiunge un plateau molto buono e, soprattutto, stabile, che è ancora presente più di tre anni dopo il trattamento (come illustrato da un’analisi di sopravvivenza in pool di tutti gli studi di fase I-III presentati al congresso ESMO nel 2013). “Il corpo può quindi ricordare la somministrazione per molto tempo e l’effetto positivo rimane. Naturalmente, la possibile gravità degli effetti collaterali non deve essere sottovalutata. Tuttavia, la maggior parte di esse sono immuno-correlate e reversibili con un trattamento adeguato e tempestivo [2]”, ha spiegato il Prof. Michielin.

PD1 come bersaglio

Un nuovo bersaglio estremamente promettente è anche il recettore PD1, il cui blocco porta a una maggiore difesa tumorale da parte delle cellule T. In questo contesto sono stati presentati due importanti studi al Congresso ASCO 2013. Uno di questi è stato uno studio di fase I che ha testato la combinazione dell’anticorpo anti-PD1 nivolumab più ipilimumab nel melanoma avanzato [3]. “I due farmaci sembrano completarsi a vicenda. Un impressionante tasso di risposta obiettiva del 53% è stato riscontrato alla dose massima tollerata (1 mg/kgKG di nivolumab, 3 mg/kgKG di ipilimumab). Tutti questi pazienti hanno ottenuto una riduzione del tumore ≥80%”, ha spiegato il Prof. Michielin. Sebbene anche gli effetti collaterali (soprattutto prurito) siano aumentati, non erano nuovi ed erano ben gestibili e reversibili nell’ambito delle linee guida attualmente in vigore. La coorte è quindi oggetto di ulteriori ricerche. “Nivolumab da solo offre anche una migliore sopravvivenza globale e funziona più rapidamente di ipilimumab. In questo caso, dipende ovviamente dalla dose”, afferma il Prof. Michielin. Un altro anticorpo PD1, ossia pembrolizumab (precedentemente MK-3475), ha mostrato un ottimo tasso di risposta del 52% nel melanoma avanzato in una coorte con la dose massima di 10 mg/kgKG ogni due settimane [4]. “La risposta è molto rapida e pronunciata. Anche la sopravvivenza globale a 1 anno sembra molto buona, più o meno indipendente dal dosaggio”, ha detto il Prof. Michielin.

Aggiornamenti sui nuovi farmaci

Vemurafenib (^Zelboraf®): Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, vice presidente del Consiglio di amministrazione. Direttore della Clinica di Dermatologia dell’Ospedale Universitario di Zurigo (USZ) e organizzatore dell’evento, ha fornito un breve aggiornamento sull’inibitore della serina-treonina chinasi BRAF vemurafenib. È il più “vecchio” dei farmaci presentati qui e rimane il gold standard per il melanoma BRAF-mutato. Una pubblicazione chiave a questo proposito è il documento di Chapman et al. del 2011, che ha mostrato un vantaggio sia per la sopravvivenza libera da progressione che per la sopravvivenza globale nei pazienti affetti da melanoma precedentemente non trattati con mutazione BRAF V600E (rispetto alla dacarbazina) [5]. Un follow-up esteso di questo studio di fase III [6] ha confermato l’efficacia anche nella mutazione BRAF V600K, più rara. Complessivamente, è stato chiaro che il beneficio persisteva per entrambi i tipi di mutazione ed era ancora significativamente superiore rispetto alla dacarbazina.

Replicare i virus dell’herpes (T-VEC): “Servire al sistema immunitario qualcosa che vuole effettivamente distruggere” è il modo in cui la Prof. Dr. med. Mirjana Maiwald dell’USZ ha descritto la cosiddetta “viroterapia oncolitica” (OV), che utilizza il virus come metodo di trattamento per infettare e distruggere in modo specifico ed efficace le cellule tumorali. In questo modo, si deve contemporaneamente aggirare l’immunità dell’ospite ed evitare di danneggiare il tessuto normale. Potrebbero essere utilizzati l’herpes simplex, il morbillo e gli adenovirus geneticamente e biochimicamente modificati (ad esempio, il virus T-VEC, sviluppato a partire dai virus dell’herpes simplex 1). “Il melanoma è relativamente suscettibile alla terapia virale in questo contesto”, ha spiegato il Prof. Maiwald. Uno studio randomizzato di fase III su T-VEC (OPTIM), presentato all’ASCO 2013, aveva scelto come endpoint primario il tasso di risposta durevole, che poteva essere aumentato in modo significativo con T-VEC nei pazienti con melanoma avanzato (rispetto a GM-CSF). Per quanto riguarda la sopravvivenza globale, tuttavia, negli studi condotti finora è stata riscontrata solo una tendenza statistica alla superiorità (rispetto al GM-CSF).

Dabrafenib (^Tafinlar®)/Trametinib: secondo Simone Goldinger, MD, USZ, attualmente ci sono diversi inibitori MEK in fase di sviluppo o già approvati per il trattamento del melanoma (ad esempio trametinib), ma questo non vale ancora per la Svizzera. Particolarmente promettente è il fatto che gli inibitori MEK sembrano funzionare non solo con BRAF, ma anche con le mutazioni NRAS (ad esempio, binimetinib).

Dabrafenib è un inibitore della chinasi BRAF potente e selettivo che ha ripetutamente dimostrato attività negli adulti con melanoma metastatico o non resecabile mutato in BRAF V600E (ultimi risultati di BREAK-3). In combinazione con trametinib, la sopravvivenza libera da progressione è stata nuovamente migliorata in modo significativo rispetto alla monoterapia, come ha dimostrato uno studio del 2012 [7]. Tra gli effetti collaterali, va menzionata in particolare la piressia, che si è verificata più frequentemente nei gruppi di combinazione. In linea con le speranze, con la terapia combinata si sono formati meno tumori cutanei secondari.

“Il problema principale degli inibitori della chinasi è lo sviluppo della resistenza. Sembra essere il prezzo per la risposta e la remissione molto rapida”, dice l’esperto.

Vismodegib (^Erivedge®): Pratica medica. Mirjam Nägeli dell’USZ ha parlato di Vismodegib, il primo inibitore orale approvato della via di segnalazione di Hedgehog. Si lega a SMO (smoothened) ed è stato approvato in Svizzera per il carcinoma basocellulare avanzato (BCC) dallo scorso anno. L’approvazione dei costi è obbligatoria. Vismodegib è efficace anche nel BCC metastatico, una forma molto rara che di solito ha origine da un BCC di grandi dimensioni sulla testa o sul collo. “In ogni caso, l’indicazione deve essere fatta in modo interdisciplinare presso un centro. L’educazione e il supporto del paziente sono essenziali”, afferma la dottoressa Nägeli. “Gli effetti collaterali sono da lievi a moderati, ma molto limitanti per la qualità della vita (spasmi muscolari, alopecia, perdita del gusto). Tutti i pazienti hanno almeno uno di questi effetti collaterali. Sono reversibili con la sospensione del farmaco. Infine, ma non meno importante, bisogna sempre tenere conto del fatto che vismodegib è teratogeno”.

Fonte: “Assistenza interdisciplinare ai pazienti affetti da cancro della pelle. Terapia del cancro della pelle: nuovi farmaci per il medico”, evento di formazione continua presso l’Ospedale Universitario di Zurigo, 15 maggio 2014, Zurigo.

Letteratura:

1. Zhang L, et al: Cellule T intratumorali, recidiva e sopravvivenza nel carcinoma ovarico epiteliale. N Engl J Med 2003 Jan 16; 348(3): 203-213.
2. Hodi FS, et al: Miglioramento della sopravvivenza con ipilimumab nei pazienti con melanoma metastatico. N Engl J Med 2010 Aug 19; 363(8): 711-723.
3. Wolchok JD, et al: Nivolumab più ipilimumab nel melanoma avanzato. N Engl J Med 2013; 369: 122-133.
4. Hamid O, et al: Sicurezza e risposte tumorali con Lambrolizumab (Anti-PD-1) nel melanoma. N Engl J Med 2013; 369: 134-144.
5. Chapman PB, et al: Miglioramento della sopravvivenza con vemurafenib nel melanoma con mutazione BRAF V600E. N Engl J Med 2011 Jun 30; 364(26): 2507-2516.
6. McArthur GA, et al: Sicurezza ed efficacia di vemurafenib nel melanoma positivo alla mutazione BRAF(V600E) e BRAF(V600K) (BRIM-3): follow-up esteso di uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto. Lancet Oncol 2014 Mar; 15(3): 323-332.
7. Flaherty KT, et al: Inibizione combinata di BRAF e MEK nel melanoma con mutazioni BRAF V600. N Engl J Med 2012 Nov; 367(18): 1694-1703.

PRATICA DERMATOLOGICA 2014; 24(4): 34-34