Obiettivi del trattamento farmacologico

La chirurgia è la prima scelta per il cancro gastrico localizzato. La terapia sistemica peri- o post-operatoria può migliorare i tassi di guarigione. A livello palliativo, prolunga la sopravvivenza e migliora la qualità della vita.

Le affermazioni contenute in questo articolo si applicano sia al carcinoma gastrico classico che ai carcinomi di transizione gastroesofagea (tumori della GEJ), perché queste due entità sono state solitamente analizzate insieme negli studi più recenti.

Terapia curativa intesa come sistema

Il tasso di guarigione per il tumore gastrico in stadio 1 è di circa il 70% con una resezione R0. La percentuale scende a un buon 35% per la malattia di stadio 2 con la sola chirurgia. Per aumentare i tassi di guarigione, negli studi clinici è stato testato l’uso di terapie di sistema pre- e/o post-operatorie. Per la terapia curativa del sistema inteso, esiste il modello americano (radiochemioterapia postoperatoria [adjuvante] ) [1] e il modello europeo (chemioterapia perioperatoria [neoadjuvante und adjuvante] ) [2].

Nello studio americano INT0116, i pazienti dopo la resezione del cancro gastrico sono stati trattati con cinque settimane di radiochemioterapia con 5FU e due dosi di 5FU a intervalli mensili [1]. La sopravvivenza mediana è stata di 36 mesi nel gruppo di radiochemioterapia adiuvante e di 27 mesi con la sola terapia chirurgica (sebbene lo studio sia stato criticato per l’inadeguata stadiazione chirurgica dei reparti linfonodali e la conseguente potenziale sovrastima del beneficio del trattamento). Indipendentemente dalla discussione sull’estensione adeguata della resezione linfonodale, la radiochemioterapia adiuvante, in analogia con lo studio INT0116, continua ad essere ampiamente utilizzata nella regione americana – soprattutto quando la discussione interdisciplinare ha luogo solo dopo l’intervento chirurgico. In alternativa alla radiochemioterapia adiuvante, gli studi ARTIST e CLASSIC hanno dimostrato che la chemioterapia da sola con cisplatino/capecitabina e cisplatino/capecitabina da sola è l’opzione migliore. Oxaliplatino/capecitabina stabilito [3,4]. Entrambi gli studi presentano alcuni inconvenienti, per cui le strategie in essi perseguite non sono ampiamente applicate in Europa. Lo studio ARTIST ha confrontato la sola chemioterapia con la radiochemioterapia (piuttosto che la sola osservazione) e lo studio CLASSIC è stato condotto solo su pazienti asiatici.

La chemioterapia perioperatoria si è affermata per la prima volta con lo studio europeo MAGIC. Questo studio ha analizzato la chemioterapia con tre cicli di epirubicina, cisplatino e 5FU (ECF) prima dell’intervento chirurgico e tre cicli di ECF dopo l’intervento chirurgico rispetto alla sola chirurgia [5]. Questo ha dimostrato un chiaro vantaggio di sopravvivenza per il braccio combinato, tanto che questo trattamento è diventato lo standard a partire dal 2006 (Fig. 1) . La terapia perioperatoria è stata ulteriormente confermata come principio (rispetto alla sola chemioterapia) nello studio FNLCC/FFCD o nello studio EORTC-40954. Questi studi differiscono per la durata della chemioterapia perioperatoria e per la composizione delle sostanze. Il tipo di chemioterapia perioperatoria è stato ulteriormente sviluppato soprattutto nello studio AIO-FLOT4, in cui sono state confrontate tre sostanze efficaci (5FU, oxaliplatino, docetaxel) per quattro cicli prima e dopo l’intervento chirurgico rispetto allo standard precedente dello studio Magic (ECF/ECX) prima e dopo l’intervento. Questo ha dimostrato un chiaro vantaggio di sopravvivenza da 35 a 50 mesi, con una tollerabilità sorprendentemente buona della chemioterapia FLOT perioperatoria, tanto che questo regime è diventato uno standard indiscusso fino ad oggi [6].

Il modello americano è nato storicamente dal fatto che i pazienti venivano presentati al team interdisciplinare solo dopo l’intervento chirurgico. Oggi, i casi vengono solitamente discussi prima dell’intervento in un comitato interdisciplinare per i tumori. Sulla base dei dati disponibili, la terapia sistemica perioperatoria dovrebbe essere presa in considerazione già oggi a partire dallo stadio cT2cN0. Le seguenti ragioni parlano a favore di questo approccio:

• Non di rado lo stadio è più avanzato di quello determinato dagli esami di stadiazione.
• La prognosi è solitamente determinata dalle metastasi a distanza e molto meno frequentemente dalla recidiva locale.
• Le chemioterapie postoperatorie possono talvolta non essere applicate affatto o solo parzialmente (recupero postoperatorio ritardato).
• I principali studi che hanno testato le chemioterapie perioperatorie includevano pazienti con stadio cT2cN0.

Un ampio studio di fase III (studio FLOT5) sta attualmente studiando se i pazienti con tumore gastrico/GEJ e metastasi limitate debbano beneficiare della chirurgia (chemioterapia perioperatoria) o essere trattati solo con la chemioterapia FLOT [7]. Considerando le tecniche chirurgiche migliorate e lo studio molto promettente sul precursore FLOT4 [8], la domanda di questo studio è molto interessante. Purtroppo, i primi risultati dello studio non sono attesi prima del 2022.

Terapia palliativa di sistema

Il compromesso tra i benefici della terapia e gli effetti collaterali associati alla terapia è, come sempre, cruciale nella situazione palliativa. La terapia palliativa di sistema porta in linea di principio a un prolungamento della sopravvivenza e a un miglioramento della qualità di vita. Non esiste uno standard chiaro per il trattamento di prima linea. Di norma, si utilizza una combinazione di due farmaci (ad esempio, 5FU/oxaliplatino) o, se il paziente è in buone condizioni generali e altamente motivato alla terapia, una combinazione di tre farmaci, come la terapia FLOT menzionata sopra. Negli studi, la terapia è stata generalmente portata avanti senza interruzioni fino alla progressione, agli effetti collaterali gravi o all’interruzione della terapia da parte del paziente. In pratica, la terapia viene effettuata molto raramente per più di dodici mesi, ma di solito solo per sei mesi.

Circa il 20-25% dei carcinomi gastrici sono HER2-positivi. Dopo lo studio TOGA, questi pazienti ricevono ancora la terapia standard di prima linea con cisplatino, 5FU (o capecitabina) e trastuzumab [9]. Il grado di amplificazione di HER2 ha un certo valore predittivo per la risposta al trattamento e la sopravvivenza. Trastuzumab prolunga la sopravvivenza di quasi tre mesi rispetto a cisplatino e 5FU/capecitabina più placebo. Purtroppo, a differenza del carcinoma mammario, le nuove terapie mirate a HER2 (come lapatinib o T-DM1) non hanno avuto successo, probabilmente a causa dell’espressione fondamentalmente inferiore di HER2 nel carcinoma gastrico rispetto al carcinoma mammario.

La chemioterapia è importante anche in seconda linea, in quanto sia i taxani che l’irinotecan hanno mostrato un beneficio in termini di sopravvivenza globale negli studi di fase III (anche se con un numero insufficiente di pazienti). Anche l’anticorpo anti-VEGFR2 ramucirumab prolunga la sopravvivenza nei pazienti con progressione dopo la terapia di prima linea, se usato come monoterapia rispetto al placebo [10]. Questo risultato è stato sorprendente perché altri anticorpi VEGF non hanno mostrato alcun effetto come monoterapia. Ramucirumab ha anche prolungato la sopravvivenza globale in combinazione con paclitaxel (rispetto a paclitaxel più placebo) in uno studio di fase III (da 7,4 a 9,6 mesi, HR=0,807), per cui questo composto è ora approvato da solo e in combinazione con paclitaxel in Svizzera dopo il pre-trattamento [11].

Immunoterapia

Nivolumab è un anticorpo monoclonale umano (inibitore del checkpoint) che si lega specificamente al recettore PD1 sulle cellule T attivate. In uno studio di fase III (studio Attraction), questo trattamento ha dimostrato un beneficio di sopravvivenza da 4,1 a 5,3 mesi nei pazienti pretrattati rispetto al placebo [12]. L’hazard ratio era molto più significativo (0,63, significativo), il che dimostra che i tempi medi di sopravvivenza dipendono fortemente dall’andamento delle curve di sopravvivenza (Fig. 2) . Nivolumab è già approvato in Giappone per questa indicazione. Poiché gli studi sono stati condotti su pazienti asiatici e poiché l’effetto si basa essenzialmente su pochi pazienti che rispondono bene, attualmente non è ancora certo se l’approvazione sarà concessa anche in Svizzera. Prembrolizumab è un altro inibitore del checkpoint già ampiamente utilizzato a livello clinico. Ora ha ricevuto l’approvazione corrispondente negli Stati Uniti, sulla base di uno studio di fase II più ampio (studio KEYNOTE-059), se l’espressione di PD-L1 può essere rilevata nel tessuto tumorale (almeno nell’1% delle cellule tumorali o stromali). Come regola generale, si può prevedere una risposta nel 20% dei pazienti con l’inibizione del checkpoint. Sebbene si verifichino effetti collaterali fatali, queste immunoterapie sono solitamente molto ben tollerate e producono un notevole miglioramento clinico sostenuto nel 20% circa dei pazienti che ottengono una risposta.

Test molecolari

Nell’era delle terapie mirate, sorge la domanda su quali test specifici siano attualmente utili per i tumori gastrici/GEJ. Oltre al test HER2, va sicuramente menzionato il test dell’instabilità microsatellitare in relazione all’inibizione del checkpoint. Sebbene sia meno adatto come marcatore predittivo rispetto all’instabilità microsatellitare, come menzionato in precedenza, il test dell’espressione di PD-L1 è utile per quanto riguarda l’inibizione del checkpoint, in particolare per quanto riguarda il trattamento con pembrolizumab. Nonostante la ricerca intensiva, altri cambiamenti molecolari sono troppo rari o non hanno conseguenze terapeutiche per la pratica clinica al momento.

Sommario

La chirurgia è la prima scelta per il cancro gastrico localizzato. L’uso della terapia sistemica peri- o post-operatoria può migliorare i tassi di guarigione. La terapia sistemica palliativa può prolungare la vita e migliorare la qualità della vita.

Messaggi da portare a casa

• Nella situazione curativa, la terapia perioperatoria con docetaxel, oxaliplatino e fluorouracile/leucovorina (FLOT) deve essere discussa con il paziente dallo stadio cT2.
• Terapia palliativa di sistema: negli ultimi anni, solo ramucirumab ha ricevuto l’approvazione come monoterapia o in combinazione. L’inibizione del checkpoint è chiaramente efficace in una piccola percentuale di pazienti. L’instabilità microsatellitare è di gran lunga il fattore predittivo migliore rispetto all’espressione di PD-L1.

Letteratura:

1. Macdonald JS, et al: Chemioterapia dopo l’intervento chirurgico rispetto alla sola chirurgia per l’adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea. N Engl J Med 2001; 345: 725-730.
2. Al-Batran SE, et al: Effetto della chemioterapia neoadiuvante seguita da resezione chirurgica sulla sopravvivenza nei pazienti con cancro gastrico o della giunzione gastroesofagea a metastasi limitata. La sperimentazione AIO-FLOT3. JAMAOncology 2017; 3: 1237-1244.
3. Noh SH, et al: Capecitabina adiuvante più oxaliplatino per il cancro gastrico dopo gastrectomia D2 (CLASSIC): follow-up a 5 anni di uno studio di fase 3 randomizzato e in aperto. Lancet Oncol 2014; 15: 1389-1396.
4. Lee J, et al: Studio di fase III che confronta capecitabina più cisplatino rispetto a capecitabina più cisplatino con radioterapia concomitante con capecitabina nel carcinoma gastrico completamente resecato con dissezione linfonodale D2: lo studio ARTIST. J Clin Oncol 2012; 30: 268-273.
5. Cunningham D, et al: Chemioterapia perioperatoria rispetto alla sola chirurgia per il cancro gastroesofageo resecabile. N Engl J Med 2006; 355: 11-20.
6. Al-Batran SE, et al: Chemioterapia perioperatoria con docetaxel, oxaliplatino e fluorouracile/leucovorina (FLOT) rispetto a epirubicina, cisplatino e fluorouracile o capecitabina (ECF/ECX) per adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ) resecabile (FLOT4-AIO): Uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato. Riunione annuale ASCO 2017; Sessione di abstract orali 1.
7. Al-Batran SE, et al.: Studio RENAISSANCE (AIO-FLOT5): effetto della sola chemioterapia rispetto alla chemioterapia seguita da resezione chirurgica sulla sopravvivenza e sulla qualità di vita dei pazienti con adenocarcinoma metastatico limitato dello stomaco o della giunzione esofagogastrica – uno studio di fase III del gruppo tedesco AIO/CAO-V/CAOGI. BMC Cancer 2017; 17: 893.
8. Al-Batran SE, et al: Regressione istopatologica dopo il trattamento neoadiuvante con docetaxel, oxaliplatino, fluorouracile e leucovorin rispetto a epirubicina, cisplatino e fluorouracile o capecitabina in pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea resecabile (FLOT4-AIO): risultati della fase 2 di uno studio randomizzato di fase 2/3 multicentrico, in aperto. Lancet Oncology 2016; 17: 1697-1708.
9. Bang YJ, et al: Trastuzumab in combinazione con la chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia per il trattamento del carcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea (ToGA) in stadio avanzato HER2-positivo: uno studio controllato randomizzato di fase 3, in aperto. Lancet 2010; 376: 687-697.
10. Fuchs CS, et al: Monoterapia con Ramucirumab per l’adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea avanzato precedentemente trattato (REGARD): uno studio internazionale, randomizzato, multicentrico, controllato con placebo, di fase 3. Lancet 2014 Jan 4; 383(9911): 31-39.
11. Wilke H, et al: Ramucirumab più paclitaxel rispetto a placebo più paclitaxel in pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea in fase avanzata precedentemente trattati (RAINBOW): uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco. Lancet 2014; 15: 1224-1235.
12. Kang YK, et al: Nivolumab nei pazienti con carcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea in stadio avanzato, refrattari o intolleranti ad almeno due precedenti regimi di chemioterapia (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Lancet 2017; 390: 2461-2471.

InFo ONcOLOGIA & EMATOLOGIA 2018; 6(3): 14-17.