Opzioni diagnostiche nel carcinoma uroteliale

La base della diagnosi nel carcinoma uroteliale è l’uretrocistoscopia, la citologia dell’irrigazione vescicale e la tomografia computerizzata con fase escretoria. Le tecniche di miglioramento dell’immagine aumentano l’accuratezza diagnostica dell’uretrocistoscopia e possono quindi migliorare la sopravvivenza libera da recidiva nel carcinoma uroteliale superficiale della vescica e del tratto urinario superiore. La FDG-PET/CT non offre alcun vantaggio rilevante nella diagnosi primaria delle metastasi linfonodali nel carcinoma uroteliale invasivo. Nonostante la diagnostica per immagini all’avanguardia, le metastasi linfonodali (pN+) vengono riscontrate nel 25% dei pazienti sottoposti a cistectomia per il carcinoma uroteliale invasivo che erano stati classificati preoperatoriamente come linfonodo negativo (cN0). Una linfadenectomia pelvica estesa deve quindi essere eseguita come parte della cistectomia, anche nello stadio cN0.

Il carcinoma uroteliale è il sesto tumore più comune nel mondo occidentale [1] e uno dei più costosi dal punto di vista economico [2]. Oltre ai costi per gli interventi chirurgici, che non sono insignificanti soprattutto a causa dell’alto tasso di recidiva del tumore alla vescica, anche i chiarimenti diagnostici sono una delle cause principali dei costi elevati. Alla luce di ciò, è importante guardare alla diagnostica in continua evoluzione con occhio critico. Le varie opzioni diagnostiche per il carcinoma uroteliale sono discusse di seguito.

Esame delle urine

Oltre all’anamnesi (macroematuria?), il primo passo nella diagnosi è l’esame delle urine. Il test a striscia ha una sensibilità molto elevata per la microematuria (fino al 97%), ma può essere falso positivo nelle urine alcaline, nell’emolisi, nella mioglobinuria, dopo l’eiaculazione o a causa di ossidanti (tra cui la betadine). Pertanto, in caso di striscia positiva, il risultato deve essere sempre confermato da un esame microscopico delle urine. È anche importante ridurre al minimo i falsi positivi, raccogliendo correttamente l’urina (urina a metà flusso, se necessario urina con catetere monouso per le donne).

Se si sospetta un tumore alla vescica, è necessario eseguire una citologia dell’urina. Il modo più sensibile per ottenere la citologia dell’urina è la cosiddetta citologia da lavaggio vescicale, in cui le cellule della parete vescicale vengono esfoliate mediante un catetere monouso e un successivo lavaggio della vescica urinaria con soluzione fisiologica. La citologia delle urine mostra un’elevata sensibilità, soprattutto nella diagnosi dei tumori della vescica con scarsa differenziazione (alto grado: G3/4). Nel carcinoma in situ (CIS), la sensibilità della citologia del lavaggio vescicale raggiunge il 97% ed è considerata sufficiente per iniziare l’immunoterapia con BCG intravescicale in assenza di tumore solido. Tuttavia, la citologia dell’urina non può essere utilizzata per trarre conclusioni sull’origine delle cellule tumorali (vescica o tratto urinario superiore).

Sebbene siano in commercio diversi sistemi di marcatori del tumore della vescica (tra cui UroVysion FISH, Immunocyt/uCyt +, Antigene del tumore della vescica, Proteina 22 della matrice nucleare), nessuno si è ancora affermato nella pratica clinica, né per la diagnosi primaria né come marcatore nel follow-up [3]. Per i tumori ben differenziati (basso grado: G1/2), c’è una sensibilità maggiore (50-80%) rispetto alla citologia, ma anche una specificità significativamente inferiore. In particolare, le alterazioni benigne della membrana mucosa della vescica possono dare luogo a risultati falsi positivi.

Esami del sangue

Sebbene l’anemia emorragica sia un dato comune nei pazienti con carcinoma uroteliale invasivo, gli esami del sangue non possono diagnosticare il carcinoma uroteliale perché mancano i marcatori tumorali specifici per il carcinoma uroteliale.

Endoscopia della vescica urinaria (uretrocistoscopia)

La pietra miliare di qualsiasi diagnosi di carcinoma uroteliale è l’uretrocistoscopia. (Fig.1). In caso di risultati positivi, la conferma istologica viene effettuata mediante resezione transuretrale (TUR-B) in anestesia spinale o intubazione. (Fig. 1b). Le parti esofitiche e la base del tumore, che deve necessariamente contenere i muscoli della parete vescicale, vengono rimosse e di solito inviate separatamente per la valutazione istologica. Nel corso della TUR-B, si esegue anche un esame bimanuale per valutare la presenza di una crescita tumorale oltre l’organo (≥cT3). La fissazione della vescica alle strutture vicine o alla parete pelvica suggerisce una crescita trans-organo. È stato dimostrato che la palpazione bimanuale offre un ulteriore miglioramento per il rilevamento della crescita eccessiva degli organi, nonostante il massiccio sviluppo della diagnostica radiologica [4].

Procedure cistoscopiche di miglioramento dell’immagine

La diagnostica fotodinamica (PDD) viene utilizzata per migliorare il rilevamento del carcinoma uroteliale durante l’uretrocistoscopia. Un colorante fluorescente viene instillato nella vescica tramite un catetere vescicale 1-2 ore prima della procedura pianificata. L’accumulo di fluorofori nelle cellule maligne le fa brillare di rosa sotto la luce blu (Fig. 2). La PDD mostra un tasso di rilevamento migliore, soprattutto in presenza di CIS. Pertanto, è stato possibile dimostrare un tasso di recidiva ridotto dopo 12 mesi, utilizzando la PDD [5]. Tuttavia, mancano risultati a lungo termine sui tassi di sopravvivenza e di progressione. Inoltre, esiste un possibile svantaggio della PDD, dovuto all’alto tasso di cosiddetti risultati falsi positivi.

Altri metodi per migliorare la diagnostica endoscopica sono l’imaging a banda stretta (NBI) e lo Storz Professional Image Enhancement System (SPIES), che utilizzano entrambi dei filtri (blu/verde) e un potenziamento ottico per ottenere un migliore contrasto tra le aree tumorali iperperfuse e la mucosa vescicale normale durante l’uretrocistoscopia (Fig. 3) [6]. Sembra esserci un possibile vantaggio in termini di sopravvivenza libera da recidiva nel carcinoma uroteliale non invasivo della vescica urinaria rispetto alla cistoscopia standard a luce bianca, ma non in termini di sopravvivenza libera da progressione [7]. NBI e SPIES mostrano risultati simili [8]. Poiché si tratta di procedure puramente basate sulle immagini, i costi aggiuntivi sono molto contenuti, motivo per cui questo metodo diagnostico probabilmente si affermerà in futuro.

Un nuovo approccio consiste nel combinare gli anticorpi specifici per il tumore (compreso il CD47) con i fluorofori. Questi anticorpi coniugati vengono instillati nella vescica e poi lavati. Successivamente, le aree tumorali possono essere rilevate con l’uretrocistoscopia a luce blu. I primi risultati mostrano una sensibilità (83%) e una specificità molto elevate (>90%) [9].

Informazioni generali sulla diagnostica per immagini

L’esame ecografico può fornire le prime indicazioni di un tumore alla vescica. Tuttavia, poiché sia la specificità che, soprattutto, la sensibilità sono basse, l’ecografia, a differenza della tomografia computerizzata (TC; inclusa la fase escretoria) o della risonanza magnetica (RM), non fa parte della diagnostica standard per il carcinoma uroteliale. L’esame TC è solitamente preferito alla risonanza magnetica, perché il tratto urinario superiore (secondo carcinoma uroteliale extravescicale?) può essere meglio chiarito nella fase escretoria della TC.

Imaging del tumore primario

Per valutare se si tratta di un carcinoma uroteliale superficiale o invasivo, la TUR-B diagnostica è superiore a qualsiasi imaging non invasivo disponibile in precedenza. Tuttavia, la TUR-B e la palpazione bimanuale da sole sottostimano l’estensione extravescicale (≥T3) nel 40% circa [1]. In termini di valutazione dell’estensione extravescicale, la risonanza magnetica dinamica con contrasto sembra offrire un vantaggio diagnostico del 10-33% rispetto all’esame TC [10], con un’accuratezza del 40-67% nella valutazione della profondità dell’invasione utilizzando la risonanza magnetica [10,11]. La risonanza magnetica multiparametrica non ha migliorato significativamente l’accuratezza della stadiazione del tumore (52-85%) [11]. La migliore previsione per lo stadio istologico definitivo del tumore si ottiene combinando la diagnostica per immagini e la palpazione bimanuale (sensibilità 66%; specificità 89%) [4].

Imaging dei linfonodi

Il 25% dei pazienti classificati come negativi ai linfonodi (cN0) prima dell’intervento con la TAC o la risonanza magnetica si rivelano istologicamente positivi ai linfonodi (pN+) dopo la linfoadenectomia pelvica estesa. Considerando che gli esami molecolari dei linfonodi mostrano anche cellule tumorali nei linfonodi fino al 30% dei pazienti pN0, si deve ritenere che circa il 30-40% delle metastasi linfonodali sfugge al solo esame TC [12]. Soprattutto le metastasi di piccole dimensioni (<6 mm) spesso non vengono rilevate, mentre i linfonodi ingranditi in modo reattivo vengono spesso interpretati erroneamente come positivi. Pertanto, è ovvio che sono necessarie nuove tecniche di imaging.

Un miglioramento può essere ottenuto utilizzando la risonanza magnetica pesata in base alla diffusione (sensibilità: 64-79%, specificità 79-85%), soprattutto se combinata con la risonanza magnetica USPIO (particelle supermagnetiche ultrasmall di ossido di ferro), utilizzando queste particelle di ferro “supermagnetiche” come agente di contrasto (Fig. 4) [13]. Sebbene questo esame complesso possa migliorare il tasso di rilevamento delle metastasi nei linfonodi non ingrossati, il 25-35% dei linfonodi positivi rimane ancora non rilevato prima dell’intervento. Pertanto, una linfadenectomia pelvica accurata ed estesa deve sempre essere eseguita come parte della cistectomia, nonostante l’imaging negativo. Tanto più che il drenaggio linfatico nel carcinoma uroteliale della vescica urinaria varia da paziente a paziente, come dimostrato dagli esami SPECT-CT [14]. Questo è uno dei motivi per cui il concetto di linfonodo sentinella non funziona nel carcinoma uroteliale – insieme al fatto che il tessuto metastatico nei linfonodi o nei vasi linfatici impedisce la captazione del tracciante radioattivo e porta a percorsi secondari di bypass linfatico.

PET-CT

Poiché nel carcinoma uroteliale sia il tumore primario che le metastasi mostrano un aumento del consumo di glucosio, la fluorodesossiglucosio (FDG)-PET/CT sembra promettente per la diagnosi. Mentre i risultati iniziali del 2010 hanno mostrato risultati promettenti per la diagnosi di metastasi linfonodali (sensibilità 46%, specificità 97%), i dati pubblicati di recente da Aljabery et al. sobrietà: la FDG-PET/CT non ha mostrato alcun vantaggio rispetto al consueto esame TC né in termini di sensibilità (41% vs. 41%) né di specificità (86% vs. 89%) [15,16].

Ulteriori diagnosi

Per completare la stadiazione, si raccomandano sia la TAC del torace che la scintigrafia scheletrica, perché i siti di predilezione per le metastasi ematogene nel carcinoma uroteliale sono i polmoni e le ossa [3].

Conclusione

Nonostante gli importanti progressi tecnici, l’uretrocistoscopia combinata con la citologia del lavaggio vescicale rimane la pietra miliare della diagnosi del cancro alla vescica. La varietà di sistemi di marcatori tumorali per l’analisi delle urine non può nascondere il fatto che sia la sensibilità che la specificità di questi sistemi sono troppo basse per una diagnosi significativa. Le tecniche di imaging più recenti possono migliorare la stadiazione, ma sono ben lontane dal prevedere con alta probabilità anche la diffusione extravescicale (≥ T3). Inoltre, sebbene le moderne tecniche di imaging possano migliorare leggermente il rilevamento delle metastasi linfonodali, il 25% dei pazienti linfonodo-positivi viene ancora falsamente classificato come linfonodo-negativo prima dell’intervento. Pertanto, una linfoadenectomia pelvica estesa dovrebbe sempre essere eseguita come parte della cistectomia, indipendentemente dallo stato linfonodale preoperatorio.

Letteratura:

1. Rais-Bahrami S, et al: Ruolo contemporaneo dell’imaging avanzato per la stadiazione del cancro alla vescica. Urol Oncol 2016; 34(3): 124-33.
2. Svatek RS, et al: L’economia del cancro alla vescica: costi e considerazioni sulla cura di questa malattia. Eur Urol 2014; 66(2): 253-62.
3. Linee guida EAU sul cancro alla vescica, 2015.
4. Rozanski AT, et al: L’esame in anestesia è ancora necessario per la stadiazione del cancro alla vescica nell’era della moderna diagnostica per immagini? Cancro della vescica 2015; 1(1): 91-96.
5. O’Brian T, et al: Studio prospettico randomizzato di resezione transuretrale del tumore della vescica assistita da esilaminolevulinato (TURBT) più mitomicina C intravescicale a colpo singolo rispetto alla TURBT convenzionale a luce bianca più mitomicina C nel tumore della vescica non muscolo-invasivo di recente presentazione.  BJU Int 2013; 112(8): 1096-1104.
6. Cauberg EC, et al: La cistoscopia con imaging a banda stretta migliora il rilevamento del cancro alla vescica non muscolo-invasivo. Urologia 2010; 76(3): 658-663.
7. Herr H: Studio randomizzato sulla cistoscopia a banda stretta rispetto a quella a luce bianca per il restaging (second-look) della resezione transuretrale dei tumori della vescica. Eur Urol 2015; 67(4): 605-608.
8. Lee JY, et al: Una meta-analisi di rete dei risultati terapeutici dopo la resezione transuretrale assistita da nuove tecnologie di immagine per il tumore della vescica non muscolo-invasivo: fluorescenza dell’acido 5-aminolaevulinico vs. fluorescenza dell’esilaminolevulinato vs. imaging a banda stretta. BMC Cancer 2015; 15: 566.
9. Pan Y, et al: Imaging molecolare endoscopico del tumore alla vescica umano utilizzando un anticorpo CD47. Sci Transl Med 2014; 6(260): 260.
10. Barentsz JO, et al: Stadiazione primaria del carcinoma della vescica urinaria: ruolo della risonanza magnetica e confronto con la TAC. Eur Radiol 1996; 6: 129-133.
11. De Leon AD: Ruolo della risonanza magnetica multiparametrica nei tumori maligni del tratto urogenitale. Magn Reson Imaging Clin N Am 2016; 24(1): 187-204.
12. Paik ML, et al: Limitazioni della tomografia computerizzata nella stadiazione del cancro invasivo della vescica prima della cistectomia radicale. J Urol 2000; 163: 1693-1696.
13. Birkhäuser FD, et al: La risonanza magnetica combinata con particelle superparamagnetiche ultrasmall di ossido di ferro, potenziata e pesata per diffusione, facilita il rilevamento delle metastasi nei linfonodi pelvici di dimensioni normali dei pazienti con cancro alla vescica e alla prostata. Eur Urol 2013; 64(6): 953-960.
14. Roth B, et al.: Una nuova tecnica multimodale mappa accuratamente i siti di atterraggio linfatico primario della vescica. Eur Urol 2010; 57(2): 205-211.
15. Swinnen G, et al: FDG-PET/CT per la stadiazione linfonodale preoperatoria del cancro invasivo della vescica. Eur Urol 2010; 57(4): 641-647.
16. Aljabery F, et al: PET/CT rispetto alla TAC convenzionale per il rilevamento delle metastasi linfonodali nei pazienti con cancro alla vescica localmente avanzato. BMC Urol 2015; 15: 87.

InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2016; 4(5): 14-17