La malattia di Hodgkin appartiene al gruppo dei linfomi maligni e si manifesta con un ingrossamento indolore dei linfonodi, che molto spesso si trovano prima sul collo o dietro lo sterno. Anche negli stadi avanzati, il trattamento può essere ancora efficace.
Oltre agli stadi di Ann Arbor, i pazienti con linfoma di Hodgkin (HL) vengono suddivisi in stadi precoci, intermedi e avanzati in base ai loro fattori di rischio (Fig. 1). Il tipo e l’intensità della terapia dipendono dallo stadio presente. La PET può ora essere utilizzata anche per la stadiazione iniziale, con un vantaggio molto chiaro rispetto alla tomografia computerizzata con contrasto, in termini di sensibilità nel rilevare il coinvolgimento del midollo osseo.
Strategia CMT in fase iniziale
La terapia standard dell’HL nelle fasi iniziali è la strategia di trattamento con modalità combinate (CMT). La chemioterapia viene somministrata con 2-4 cicli e la dose di radiazioni è compresa tra 20 Gy e 30 Gy a seconda dello stadio esatto. Attualmente si raccomanda la terapia in loco (IS-RT), anche se non sono ancora disponibili dati di studi prospettici. Qui i campi sono chiaramente più circoscritti. Di norma (>90%), l’HL si manifesta a livello sopradiaframmatico e i campi di irradiazione includono quindi spesso il cuore, i grandi vasi, la ghiandola tiroidea o il tessuto polmonare e mammario. “A causa dei potenziali effetti collaterali a lungo termine della radioterapia, tra cui quelli cardiovascolari (malattia coronarica e infarto del miocardio, insufficienza cardiaca) e oncologici (carcinoma mammario, cancro ai polmoni), questa modalità di terapia viene messa in discussione, soprattutto dagli ematologi”, ha affermato Borchmann. D’altra parte, la radioterapia consolidativa consente, ad esempio nelle fasi iniziali, di ridurre la chemioterapia a soli 2 cicli di ABVD, richiedendo così un’intensità minima di entrambe le modalità per un controllo ottimale del linfoma. I dati a lungo termine pubblicati nel 2017 dagli studi GHSG sulle fasi iniziali con un follow-up di circa 10 anni non hanno mostrato un aumento rilevante dell’incidenza di neoplasie secondarie, per cui con le prove disponibili non c’è motivo di allontanarsi dal concetto di “modalità combinata”.
Un’altra opzione è quella di migliorare il regime ABVD aggiungendo nuove sostanze. “In questo caso, il brentuximab vedotin è stata la sostanza più promettente con un buon rapporto beneficio/rischio come monoterapia negli ultimi anni”, ha riferito l’esperto. Poiché la bleomicina è inclusa nel regime ABVD più per ragioni storiche e ha una bassa efficacia con una tossicità rilevante, questa sostanza è stata sostituita da brentuximab vedotin (BV+AVD). Lo studio ha incluso 170 pazienti con un’età media di 29 anni. L’endpoint primario era il tasso di pazienti PET-2 negativi, che è del 75% con il solo ABVD e dovrebbe essere dell’85% con il nuovo regime, escludendo un tasso di PET-2 negativi di <75%. Dopo 2 cicli di trattamento, 93/113 pazienti (82,3%, 95%CI 75,3-88,0) e 43/57 (75,4%, 95%CI 64,3-84,5) hanno ottenuto una PET negativa basata sulla revisione centrale nei bracci sperimentale e standard, rispettivamente. Con il limite inferiore dell’intervallo di confidenza al 95% superiore al 75% (in realtà era del 75,4%) nel braccio sperimentale, l’obiettivo principale può essere considerato raggiunto. Tuttavia, durante i primi due cicli, sono stati documentati eventi di grado 3 o 4 nel 74% dei pazienti nel braccio BV-AVD e nel 56% nel braccio ABVD. Gli autori concludono che il tasso di negatività PET-2 con BV-AVD rientra nell’intervallo target, ma è associato a una tossicità significativamente maggiore con il trattamento BV-AVD rispetto ad ABVD, anche durante i primi due cicli di trattamento.
Gli anticorpi PD1 sono adatti anche in prima linea?
L’anticorpo PD1 nivolumab è approvato per il linfoma di Hodgkin classico (cHL) recidivato o refrattario e presenta un elevato tasso di risposta globale (ORR) e un profilo di sicurezza favorevole. Per valutare l’efficacia di nivolumab in combinazione con doxorubicina, vinblastina e dacarbazina (AVD) come trattamento di prima linea per il HL classico intermedio (cHL), è stato condotto uno studio prospettico, randomizzato di fase II. Il trattamento comprendeva pazienti cHL naïve alla terapia in stadi intermedi. I pazienti del braccio A hanno ricevuto 240 mg di nivolumab e AVD alle dosi standard nei giorni 1 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni per un totale di quattro cicli (4× NivoAVD). Nel braccio B, lo stesso trattamento è stato somministrato in sequenza, iniziando con 4× nivolumab a distanza di 2 settimane, seguito da 2× NivoAVD e 2× AVD. Entrambi i gruppi hanno ricevuto 30 Gy di radioterapia in loco (IS-RT). L’endpoint primario era il tasso di CRR basato sulla PET/CT dopo il completamento della terapia di protocollo, compresa la IS-RT.
I risultati hanno mostrato che gli eventi avversi (AE) sono stati registrati nel 98% dei pazienti. Gli eventi avversi di grado 3 o 4 si sono verificati nel 73% e 78% dei casi, rispettivamente, e gli AE gravi sono stati osservati nel 38% e 28% dei pazienti, rispettivamente. Dopo il completamento della terapia sistemica, l’ORR è stato del 100% (54/54) e del 98% (50/51) con tassi di CR dell’81% e dell’86%, rispettivamente. “Lo studio mostra un tasso inaspettatamente alto di CR dopo la monoterapia con nivolumab nel cHL di prima linea in stadio intermedio”, ha detto Borchmann. “Il tasso di CR elevato e raggiunto molto rapidamente dopo la terapia combinata di nivolumab e AVD suggerisce il sinergismo dei diversi principi terapeutici”. Gli autori dello studio ritengono che negli stadi intermedi, la terapia concomitante o sequenziale con nivolumab e AVD sia possibile con una tossicità accettabile.
Tratta efficacemente gli stadi avanzati
Il coinvolgimento linfonodale disseminato o l’interessamento degli organi, cioè lo stadio III o IV secondo Ann-Arbor, sono considerati stadi avanzati del linfoma di Hodgkin. Lo standard internazionale è di sei-otto cicli di ABVD seguiti da una radioterapia consolidativa su tumori iniziali in massa o residui di diametro superiore a 1,5 cm, anche se la radioterapia guidata dalla PET viene spesso utilizzata anche in questo caso nella pratica clinica, senza evidenze di studi prospettici. “Tuttavia, dalla pubblicazione del GHSG HD15, sei cicli di BEACOPPescalated seguiti da radioterapia per i pazienti con tumori residui PET-positivi di oltre 2,5 cm sono stati lo standard nel GHSG”, ha sottolineato l’esperto. Con questo approccio, si raggiunge una sopravvivenza complessiva del 95% dopo cinque anni, che non è stata descritta prima in nessun altro studio a livello mondiale. Ma c’è anche una critica: il regime BEACOPPescalated porta al sovratrattamento di tutti quei pazienti che avrebbero potuto essere curati con una terapia meno intensiva come l’ABVD. Si tratta di circa 2/3 di tutti i pazienti. “Tuttavia, una meta-analisi ha ora riconfermato che una grande differenza di PFS si traduce in una differenza di sopravvivenza dopo soli 4-5 anni, che a sua volta diventa più grande con l’aumentare del tempo di follow-up. Il beneficio in termini di sopravvivenza (10%) di 6 cicli di BEACOPPescalated a 5 anni rispetto all’ABVD riscontrato nella meta-analisi di rete non solo è supportato dalla migliore evidenza possibile, ma è anche molto rilevante dal punto di vista clinico”, ha concluso il relatore.
Fonte: “CLL e linfoma di Hodgkin”, presentazione a OnkoUpdate 2020, 29-30.01.2020 Berlino (D)
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2020; 8(1): 26-27 (pubblicato il 25.2.20, prima della stampa).
