Le porfirie sono un gruppo di malattie metaboliche molto rare, geneticamente determinate, con un disturbo della biosintesi ematica. La triade di sintomi tipica in una ricaduta consiste in dolore addominale, sintomi cerebrali e neuropatia periferica. Un altro segno importante è la colorazione rossa dell’urina. Per il trattamento di un episodio acuto, la somministrazione endovenosa di emarginato (Normosang®) è la terapia di scelta. Nella cura dei pazienti, è particolarmente importante evitare i farmaci che scatenano le ricadute (scheda di emergenza). I pazienti con porfiria di nuova diagnosi devono essere inclusi nel Registro di Monaco per le Porfirie Acute.
Le porfirie sono un gruppo di malattie metaboliche molto rare, geneticamente determinate, che si basano su un disturbo della biosintesi dell’ema. Nell’organismo umano, l’eme è un componente dell’emoglobina, responsabile del trasporto dell’ossigeno, e della proteina di stoccaggio dell’ossigeno, la mioglobina, in cui è presente come gruppo prostetico portatore di ferro, nonché di numerosi citocromi, che sono coinvolti nel metabolismo energetico praticamente in ogni cellula della catena respiratoria . Per il ricambio continuo di queste proteine, l’ematite deve essere costantemente fornita.
Otto enzimi sono coinvolti nella biosintesi dell’ema; la regolazione della sintesi avviene tramite l’inibizione a feedback della δ-ALA sintasi, il primo enzima della biosintesi, da parte del prodotto finale ema. Nell’organismo sono presenti due isoenzimi: la δ-ALA sintasi 1 è presente in tutti i tessuti, la δ-ALA sintasi 2 solo nel midollo osseo. Per la loro importanza quantitativa, il fegato e il midollo osseo sono i siti più importanti per la sintesi dell’ematoma.
Fisiopatologia delle porfirie
Le mutazioni ereditarie (o raramente spontanee) nei geni degli enzimi della biosintesi dell’emo portano a una perdita parziale della funzione dell’enzima codificato. Questa perdita parziale di funzione (i.a. al 50%) è sufficientemente compensata dalla stimolazione delle sintasi δ-ALA, per cui normalmente non c’è carenza di ema. I portatori della predisposizione genetica, quindi, in genere non hanno problemi con le prestazioni metaboliche ridotte dell’enzima interessato. La situazione diventa problematica quando il fabbisogno di emato aumenta, ad esempio con l’assunzione di un farmaco come la fenitoina, che induce gli enzimi di degradazione del citocromo P450 contenenti emato nel fegato. In seguito, la sintesi dell’ematoma viene fortemente stimolata e si verifica un “ingorgo” nel punto stretto del difetto enzimatico, a causa della riduzione dell’attività al 50%: Gli intermedi del metabolismo ematico (soprattutto i precursori della porfirina, il porfobilinogeno e il δ-aminolevulinato) si accumulano nelle cellule, entrano nello spazio extracellulare e si distribuiscono nell’organismo.
Tre forme di porfiria
A seconda dell’enzima colpito nelle porfirie acute, si distingue tra la variante frequente “porfiria acuta intermittente” (AIP) e le varianti più rare “porfiria variegata” (PV) e “coproporfirinuria ereditaria” (HKP) (Fig. 1).
I sintomi dipendono da quali metaboliti si accumulano. I precursori delle porfirine, che sono ancora idrosolubili, penetrano nei nervi e causano sintomi neurologici; le porfirine liposolubili si depositano nella pelle e causano sintomi cutanei attraverso l’esposizione ai raggi UV. Questi disturbi sono molto vari e spesso confusi, poiché si manifestano anche con un gran numero di altre malattie. La diagnosi corretta, quindi, di solito viene fatta in una fase relativamente tardiva.
Sintomi: Dolore addominale, urina rossa, disturbi neurologici
In tutte e tre le forme, la comparsa acuta dei sintomi si chiama ricaduta. Le ricadute possono essere lievi e sono determinate principalmente dal dolore addominale. Si verificano ripetutamente senza che si riesca a fare la diagnosi corretta. Solo nel caso di un episodio grave in cui, oltre al dolore addominale, si manifestano segni di sintomi centrali (come umore depressivo, allucinazioni, coma) e sintomi neurologici periferici (dolore alla schiena, paralisi) (triade sintomatologica), aumenta la probabilità che venga fatta la diagnosi corretta ( Fig. 2).
Un ulteriore segno clinico importante è la colorazione rossa dell’urina, causata dall’auto-ossidazione del porfobilinogeno a porfobilina. Insieme ai cambiamenti di laboratorio, come l’iponatriemia, questi sintomi suggeriscono una porfiria acuta (Fig. 3). I pazienti sono spesso assistiti nei reparti di terapia intensiva a causa della gravità dei sintomi, e spesso è un giovane assistente a ricordare la malattia rara per la sua vicinanza all’esame di stato.
L’iponatriemia può portare a convulsioni, che non di rado vengono trattate con carbamazepina o fenitoina, che sono tra i farmaci che favoriscono le convulsioni, senza conoscere la diagnosi. I sintomi cerebrali possono variare da una lieve alterazione mentale alla psicosi paranoica, al delirio o al coma. In alcuni casi, si verifica una mono- o emiparesi centrale e, in caso di paralisi respiratoria, la necessità di ventilazione meccanica è imminente, per cui si può sviluppare una situazione di pericolo di vita. Nella sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), rilevata da una risonanza magnetica, può verificarsi una cecità corticale con perdita completa dell’acuità visiva.
Alcuni pazienti sviluppano una neuropatia periferica, prevalentemente motoria, durante la ricaduta. In una grande percentuale di persone colpite, la polineuropatia è innescata da misure iatrogene (somministrazione di farmaci porfirinogeni), ignorando la presenza di una porfiria acuta. La neuropatia è distribuita in modo atipico, cioè le braccia sono più gravemente colpite rispetto agli arti inferiori, i muscoli prossimali sono più pronunciati rispetto ai gruppi muscolari distali. In un terzo dei pazienti, la paralisi inizia nelle gambe, nella metà con enfasi prossimale. La distribuzione asimmetrica della paresi è comune. I segni della neuropatia sensoriale sono rappresentati da disturbi sensoriali simili a calze e guanti o nell’area del tronco come un “costume da bagno”. Nelle porfirie acute più rare, PV e HKP, si verificano anche sintomi cutanei. Ciò è dovuto al fatto che non solo i precursori della porfirina sono elevati, ma a causa della posizione del difetto enzimatico responsabile, nella pelle si depositano anche i prodotti intermedi della sintesi della porfirina.
Diagnostica
L’aumento del rilevamento dei precursori delle porfirine (δ-ALA e PBG) nelle urine e non – come spesso erroneamente ritenuto – principalmente delle porfirine, suggerisce il sospetto di una porfiria acuta. Il porfobilinogeno viene prima misurato in modo semiquantitativo con un test rapido. Il problema è che questo test non è disponibile in molti laboratori. Se il test è positivo, segue l’analisi quantitativa di PBG e δ-ALA: se il risultato è correlato al valore della creatinina urinaria, in genere è sufficiente un campione di urina spontaneo. Le urine delle 24 ore non sono più necessarie.
Se i precursori delle porfirine sono elevati, la presenza di una porfiria acuta intermittente viene confermata dalla determinazione della PBG deaminasi negli eritrociti e – se questa è abbassata – da un’analisi delle mutazioni (test genetico). Per la diagnosi delle altre due porfirie acute, è necessaria l’analisi delle urine e delle feci per le uro- e coproporfirine, rispettivamente.
Oggi, la conferma finale della diagnosi avviene tramite oltre 300 diverse mutazioni nel gene della deaminasi PBG, vale a dire che praticamente ogni seconda posizione aminoacidica può essere interessata da una mutazione. Pertanto, il gene completo deve sempre essere sequenziato al momento della diagnosi iniziale. Se la mutazione è nota, è possibile testare i parenti in modo specifico per la presenza di questa mutazione.
Solo il 10-15% circa dei portatori del gene sviluppa una manifestazione di porfiria nel corso della vita. Ciò è attribuito da un lato al fatto che il confronto con gli agenti scatenanti non avviene nella consapevolezza della predisposizione e dall’altro che i geni modificatori proteggono dalla manifestazione di una ricaduta.
Opzioni terapeutiche
In precedenza, l’unica terapia disponibile era l’infusione di glucosio ad alte dosi; questo inibisce la sintesi dell’ema attraverso la down-regolazione dell’attività della δ-ALA sintasi. Oggi, la somministrazione endovenosa di emarginato (Normosang®) è la terapia d’elezione per “rallentare” la biosintesi dell’ema. Il farmaco viene somministrato come infusione breve nell’arco di quattro giorni; una miscela con albumina umana è utile a causa dell’effetto irritante per le vene. I singoli pazienti affetti da episodi cronici recidivanti ricevono le infusioni attraverso un port-a-cath. È chiaro che i farmaci che favoriscono le ricadute devono essere interrotti e non devono essere utilizzati di nuovo. I farmaci classici che scatenano le ricadute sono, ad esempio, gli anticonvulsivi fenitoina, carbamazepina, oxcarbazepina e acido valproico, i barbiturici, gli analgesici metamizolo e fenilbutazone, gli antibiotici sulfonamidici e il farmaco antimicotico griseovulvin. Lorazepam, diazepam, morfina, petidina, clorpromazina e ondansetron, ad esempio, sono considerati sicuri.
I pazienti ricevono una scheda di emergenza, che rimanda anche al sito web www.drugs-porphyria.com, dove vengono costantemente aggiornati gli elenchi dei farmaci recidivanti e sicuri. Nei singoli casi, è difficile effettuare l’assegnazione con certezza.
Assistenza interdisciplinare
Oggi, la diagnosi e la terapia dei pazienti con porfirie acute vengono effettuate in un team interdisciplinare con ematologi, gastroenterologi, neurologi, anestesisti, medici di laboratorio, dermatologi, ginecologi e genetisti [1]. I seguenti aspetti sono di particolare importanza:
- Ricadute croniche ricorrenti
- Trattamento delle complicanze neurologiche gravi, legate alle ricadute
- Preparazione ed esecuzione dell’anestesia
- Evitare una diagnosi errata
- Cura delle pazienti in gravidanza con porfiria
- Diagnosi differenziale di possibili alterazioni cutanee
- Affidabilità dell’analisi delle mutazioni.
Nuova diagnosi: inserimento nel registro delle porfirie
A causa della rarità delle malattie, le informazioni sul decorso, la gravità delle manifestazioni cliniche e la compromissione della qualità di vita, i possibili effetti collaterali dei trattamenti, ecc. possono essere ottenute solo dai registri. Nel registro di Monaco per le porfirie acute, a febbraio 2016 sono stati documentati 60 pazienti con porfirie acute. I pazienti di nuova diagnosi devono essere segnalati a questo registro [2]. Un sito web su questo è in costruzione (www.akuteporphyrie.de).
Letteratura:
- Petrides PE (ed.), et al: Le porfirie acute, un opuscolo informativo per i medici. 4° edizione 2015 Monaco di Baviera (disponibile presso Orphan Europe Ulm).
- Bronisch O, et al.: Porfiria acuta intermittente in Germania: analisi ad interim di 45 pazienti di un’unica istituzione (Monaco). Congresso internazionale sulle porfirine e le porfirie, Düsseldorf, 9/2015.
InFo ONCOLOGIA ED EMATOLOGIA 2016; 4(2): 16-19
