Preferenze nel trattamento del mieloma in Svizzera 2018

Con l’approvazione di diversi nuovi farmaci, lo spettro terapeutico per la terapia di seconda linea del mieloma plasmacellulare è stato ampliato. Parallelamente, sono stati messi in discussione i concetti terapeutici consolidati, soprattutto nel trattamento di prima linea. Quindi cosa è valido al momento?

Negli ultimi quattro anni, lo spettro terapeutico per la terapia di seconda linea dei pazienti con mieloma plasmacellulare è stato ampliato con l’approvazione di diversi nuovi farmaci. Parallelamente, però, anche i concetti terapeutici consolidati, soprattutto nel trattamento di prima linea, sono stati messi in discussione negli studi clinici. I risultati che ne derivano, in parte contraddittori, aprono un ampio margine di interpretazione. Questa revisione mira a fornire un inventario delle preferenze attuali nel trattamento del mieloma in Svizzera.

In preparazione al SSMO Swiss Consensus Meeting al Congresso Svizzero di Oncologia ed Ematologia 2018, dieci esperti svizzeri di mieloma sono stati interpellati per iscritto su argomenti controversi nella diagnosi e nel trattamento del mieloma. Durante l’incontro, sono state poste le stesse domande ai medici presenti. Circa 40 partecipanti hanno risposto alle domande (voto elettronico).

SLIM-CRAB

Alla fine del 2014, è stato pubblicato un aggiornamento dei criteri IMWG per la diagnosi di mieloma multiplo [1]. La definizione di mieloma non sottoposto a trattamento è stata ampliata per includere i criteri SLIM-CRAB (Panoramica 1). L’obiettivo è quello di identificare i pazienti con un’altissima probabilità di progressione rapida di un “mieloma in via di estinzione” in un mieloma multiplo che richiede un trattamento secondo i criteri classici, anche prima del verificarsi di un danno agli organi finali e di iniziare il trattamento. Questo concetto si è ormai affermato in Svizzera.

Due terzi degli esperti intervistati e l’85% dei medici presenti hanno dichiarato di prendere sempre in considerazione i criteri SLIM-CRAB al momento della diagnosi di mieloma. Un terzo degli esperti e il 15% dei medici presenti raccolgono i parametri SLIM, ma valutano la necessità di un trattamento nei pazienti con un criterio SLIM-CRAB positivo su base individuale.

Stratificazione del rischio genetico

Le alterazioni genetiche nelle cellule del mieloma sono tra i più importanti predittori della prognosi del paziente. Un set di cromosomi iperdiploidi è alla base di circa il 50% dei casi di mieloma ed è associato a una prognosi “favorevole” (rischio standard). Le traslocazioni nel locus IgH (ad esempio t[4;14], t[11;14]) sono correlate a una diversa aggressività del mieloma, a seconda del partner di fusione. Ulteriori alterazioni genetiche secondarie sono di solito prognosticamente sfavorevoli (del17p, guadagno1q, delezione 1p ecc.) [2]. Le tre alterazioni citogenetiche più consolidate con un profilo di rischio sfavorevole (del[17p], t[4;14] e t[14:16]), insieme all’albumina e alla β2-microglobulina nel sistema di punteggio internazionale rivisto (R-ISS) (Tab. 1) e insieme al valore di LDH alla diagnosi, consentono una differenziazione prognostica per quanto riguarda la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. L’ESMO e l’NCCN raccomandano di eseguire la citogenetica e la FISH al momento della diagnosi.

Queste raccomandazioni sono seguite anche in Svizzera: La metà dei medici che hanno risposto esegue test genetici su tutti i pazienti al momento della diagnosi, mentre l’altra metà si astiene dai test genetici nei pazienti anziani e con comorbilità.

Chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali autologhe

Il valore della chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali autologhe (HDT-ASCT) nella terapia di prima linea è stato esaminato in diversi studi randomizzati negli ultimi anni [3,4]. La sopravvivenza libera da progressione è stata significativamente migliore per la HDT-ASCT rispetto alla terapia “convenzionale” di prima linea (VRD, VMP), ma senza un prolungamento della OS. I risultati dello studio americano StaMINA sono stati presentati all’ASH 2016: In questo caso, non è stato dimostrato un vantaggio in termini di PFS per i pazienti che hanno ricevuto una HDT-ASCT nella terapia di prima linea [5]. Tuttavia, a causa di vari punti di discussione nel disegno dello studio StaMINA, questi risultati devono essere interpretati con cautela. Il vantaggio della terapia primaria ad alte dosi rispetto alla terapia convenzionale del mieloma in termini di sopravvivenza globale è stato dimostrato prima dell’introduzione degli inibitori del proteasoma nella terapia convenzionale. Formalmente, nell’era degli inibitori del proteasoma, nessuno degli studi randomizzati è stato ancora in grado di dimostrare un beneficio in termini di OS per l’HDT-ASCT in prima linea rispetto alla terapia convenzionale, poiché il tempo di follow-up degli studi corrispondenti è attualmente ancora troppo breve. Pertanto, formalmente, l’uso della terapia ad alto dosaggio sarebbe giustificabile solo in caso di ricaduta.

Tuttavia, la chemioterapia ad alte dosi continua ad avere un posto fisso nel trattamento di prima linea dei pazienti affetti da mieloma. Il 100% dei medici che hanno risposto ritiene che la HDT-ASCT sia lo standard in questa situazione.

Trapianto in tandem

Le doppie chemioterapie ad alte dosi con ASCT sono state eseguite a partire dagli anni Novanta. Rispetto al trapianto singolo, il trapianto in tandem porta a una remissione più profonda ed è stato associato a un prolungamento della PFS in molti studi. Il prolungamento della OS non è stato ancora dimostrato per il trapianto in tandem nell’era della terapia di induzione con inibitori del proteasoma o IMID. Lo studio EMN02/HOVON95 ha incorporato un confronto tra il trapianto tandem e quello singolo nel disegno dello studio. Il trapianto in tandem ha comportato una PFS e una OS significativamente migliori per l’intera popolazione di studio in questo studio. La differenza era particolarmente pronunciata per i pazienti con citogenetica ad alto rischio (t[4;14], t[14;16], del[17p]) o R-ISS II + III [6].

Secondo il nostro sondaggio, l’ASCT tandem adattata al rischio nel trattamento di prima linea è preferita dal 98% dei medici.

Terapia di induzione prima dell’ASCT

Le terapie triplice a base di bortezomib (finora soprattutto in combinazione con ciclofosfamide o talidomide) per l’induzione sono state lo standard internazionale per diversi anni. La combinazione di bortezomib con un alchilano (VCd) è inferiore alla combinazione con un IMID (VTd) in termini di risposta e qualità della remissione prima della terapia ad alte dosi [7]. La combinazione di bortezomib con lenalidomide e desametasone ha mostrato un alto tasso di risposta in diversi studi ed è meno neurotossica della VTD. Non sono stati condotti studi comparativi randomizzati. Dal 2017, la lenalidomide è stata approvata in Svizzera per il trattamento di prima linea dei pazienti non idonei all’ASCT. Questo ha portato a una “più facile disponibilità” di lenalidomide anche nel contesto dell’induzione prima dell’ASCT.

La lenalidomide è attualmente la combinazione preferita di bortezomib e desametasone (VRD) nell’induzione prima dell’HDT-ASCT. Per l’85% dei medici che hanno risposto, la VRD è la prima scelta, il 12% preferisce un’altra combinazione triplice a base di bortezomib, il 2% sceglie un’induzione non a base di bortezomib.

Consolidamento secondo ASCT

Con il consolidamento (da due a quattro cicli di una combinazione analoga all’induzione) dopo la HDT-ASCT, si ottiene un’ulteriore riduzione del tumore, che è stata accompagnata da un prolungamento della PFS in molti studi. Questo è stato confermato nuovamente nello studio EMN02 con una seconda randomizzazione dopo l’ASCT (due cicli di VRD vs. nessun consolidamento), ma non è stato possibile dimostrare un beneficio in termini di OS. Nello studio StaMINA (nessun consolidamento vs. seconda ASCT vs. VRD 4×), invece, non c’è stato alcun vantaggio per i pazienti che hanno ricevuto il consolidamento. Il valore del consolidamento dopo la HDT-ASCT rimane poco chiaro.

Questo si riflette anche nei risultati del sondaggio. Per il 66% dei medici, il consolidamento dopo HDT-ASCT è standard. Il 19% consolida solo i pazienti con caratteristiche ad alto rischio. Il 15% in genere non si consolida.

Terapia di mantenimento

Gli studi randomizzati hanno dimostrato un beneficio in termini di PFS per i pazienti che ricevono una terapia di mantenimento con lenalidomide (IFM CALGB). In una meta-analisi con dati provenienti da oltre 1200 pazienti, il mantenimento di lenalidomide è stato associato a un beneficio di OS di oltre due anni [8]. I dati relativi al mantenimento di bortezomib sono meno solidi. Tuttavia, i pazienti con citogenetica ad alto rischio sembrano beneficiare maggiormente del mantenimento di bortezomib [9].

La durata ottimale del mantenimento di lenalidomide non è stata definita. Nella maggior parte degli studi, era previsto il mantenimento fino alla progressione. La durata mediana del mantenimento con lenalidomide è stata di 30 mesi (cessazione precoce del mantenimento nello studio IFM 2005-02 a causa dell’aumento dei tumori maligni secondari).

Per l’80% degli esperti svizzeri intervistati, il mantenimento di lenalidomide è standard per tutti i pazienti dopo HDT-ASCT. Il 20% fa dipendere il ricorso al mantenimento dalla risposta alla terapia di induzione e prescrive la terapia di mantenimento solo per i pazienti che non hanno raggiunto la CR o la VGPR.

Il mantenimento con lenalidomide è indicato per il 70% degli esperti per tutti i pazienti. Il 30% degli esperti intervistati differenzia in base al profilo di rischio genetico e favorisce il bortezomib nel mantenimento per i pazienti con citogenetica ad alto rischio.

Durata della terapia di mantenimento: il 50% dei medici è favorevole al mantenimento fino a nuova progressione, il 50% è favorevole alla terapia di mantenimento con lenalidomide limitata a (uno o) due anni.

Trattamento di prima linea dei pazienti che non si qualificano per l’HDT-ASCT

Le combinazioni triple a base di bortezomib (VMP, VCD), solitamente somministrate per sei-nove cicli, erano il trattamento di scelta per i pazienti anziani o con comorbidità, fino all’approvazione in prima linea di Revlimid®/desametasone. Lo studio randomizzato a tre bracci FIRST ha confrontato la Rd con la MPT per 18 mesi con la Rd fino alla progressione. La somministrazione continua di Rd porta a una PFS significativamente più lunga rispetto a Rd per 18 mesi, ma senza un beneficio in termini di OS [10]. I pazienti con citogenetica ad alto rischio sembrano beneficiare della terapia a base di bortezomib [11].

Alla domanda se la scelta del protocollo di trattamento è influenzata dalla stratificazione del rischio citogenetico, il 60% ha risposto di sì: un protocollo basato sul bortezomib viene utilizzato nei pazienti con citogenetica ad alto rischio. Il 10% dei medici sceglie la Rd indipendentemente dalla citogenetica e il 20% sceglie una combinazione a base di bortezomib per il trattamento di prima linea.

Tra i protocolli basati sul bortezomib, la VMP è leggermente preferita al 55% rispetto alla VCD al 45%. La combinazione VMP più daratumumab non è ancora utilizzata.

Se si utilizza la Rd, la somministrazione continua (55%) è stata menzionata più frequentemente rispetto alla durata fissa della terapia (45%).

Terapia di seconda linea

Carfilzomib, daratumumab, elotuzumab e ixazomib in combinazione con lenalidomide o bortezomib sono approvati per la terapia di seconda linea. Non esistono studi che confrontino direttamente queste nuove sostanze.

Alla domanda sulla loro preferenza per la terapia di seconda linea, potevano scegliere tra tre opzioni: La KRd è stata menzionata più frequentemente con il 70%, la DRd o la DVd hanno raggiunto il 20% di accordo e il 10% preferirebbe un’altra terapia.

Messaggi da portare a casa

• L’applicazione dei criteri SLIM-CRAB è ormai consolidata.
• La caratterizzazione genetica del mieloma al momento della diagnosi fa parte del work-up iniziale in Svizzera.
• La stratificazione del rischio genetico nel trattamento dei pazienti è praticata da un’ampia percentuale di medici.
• Il trattamento dei pazienti più giovani affetti da mieloma in Svizzera è uniforme: la chemioterapia ad alto dosaggio e il trapianto autologo di cellule staminali continuano ad essere una parte indiscussa del trattamento di prima linea. La maggioranza pratica il consolidamento per ridurre ulteriormente il carico tumorale. La terapia di mantenimento è standard.
• Nei pazienti più anziani, il trattamento a base di bortezomib è ancora preferito; il Revlimid® ^desametasone non si è (ancora) affermato.
• Nella terapia di seconda linea, si sono affermate le combinazioni triple basate su carfilzomib e daratumumab.

Letteratura:

1. Rajkumar V, et al: Criteri aggiornati dell’International Myeloma Working Group per la diagnosi di mieloma multiplo. Lancet Oncol 2014; 15: e538-548S.
2. Morgan GJ, Walker BA, Davies FE: L’architettura genetica del mieloma multiplo. Nat Rev Cancer 2012; 12(5): 335-348.
3. Cavo M, et al: Trapianto autologo di cellule staminali rispetto a bortezomib-melfalan-prednisone per il mieloma multiplo di nuova diagnosi: seconda analisi ad interim dello studio di fase 3 EMN02/HO95. Sangue 2017; 130(Suppl 1): 397.
4. Attal M, et al: Lenalidomide, Bortezomib e Desametasone con trapianto per il mieloma. N Engl J Med 2017; 376: 1311-1320.
5. Stadtmauer EA, et al.Confronto tra trapianto autologo di cellule ematopoietiche (autoHCT), consolidamento con bortezomib, lenalidomide (len) e desametasone (RVD) con mantenimento di len (ACM), autohct in tandem con mantenimento di len (TAM) e autohct con mantenimento di len (AM) per il trattamento iniziale dei pazienti con mieloma multiplo (MM): risultati primari dello studio randomizzato di fase III del Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN 0702 – StaMINA Trial). Sangue 2016; 128(Suppl 1): LBA-1.
6. Cavo M, et al: Il doppio trapianto di cellule staminali autologhe prolunga in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale rispetto all’autotrapianto singolo nel mieloma multiplo di nuova diagnosi: un’analisi dello studio di fase 3 EMN02/HO95. Sangue 2017; 130(Suppl 1): 401.
7. Moreau P, et al: La VTD è superiore alla VCD prima della terapia intensiva nel mieloma multiplo: risultati dello studio prospettico IFM2013-04. Sangue 2016; 127(21): 2569-2574.
8. McCarthy PL, et al: Mantenimento della lenalidomide dopo il trapianto autologo di cellule staminali nel mieloma multiplo di nuova diagnosi: una meta-analisi. J Clin Oncol 2017; 35: 3279-3289.
9. Sonneveld P, et al: Trattamento di induzione e mantenimento con bortezomib in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi: risultati dello studio randomizzato di fase III HOVON-65/GMMG-HD4. J Clin Oncol 2012; 30: 2946-2955.
10. Facon T, et al: Analisi finale dei risultati di sopravvivenza nello studio FIRST di fase 3 sul trattamento precoce del mieloma multiplo. Sangue 2018; 131(3): 301-310.
11. Larocca A, et al.: Impatto del trattamento di induzione a base di bortezomib o lenalidomide sui pazienti ad alto rischio citogenetico non eleggibili al trapianto con mieloma multiplo di nuova diagnosi, arruolati negli studi Gimema-MM-03-05 e EMN01. Sangue 2017; 130(Suppl 1): 744.

InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2018; 6(6): 18-20.