Oncotype DX®, MammaPrint® ed EndoPredict® sono test genetici convalidati e di comprovato valore prognostico. I test possono attualmente essere utilizzati nel carcinoma mammario precoce (luminale A/B) nella fascia intermedia, per aiutare il processo decisionale. Gli studi prospettici randomizzati sul valore predittivo dei test (TailorX, PlanB e MINDACT) sono ancora in corso. I costi sono stati coperti dai fondi di assicurazione sanitaria da gennaio 2015.
Quali pazienti traggono beneficio dalla chemioterapia adiuvante e quali no è una delle domande centrali di ogni consiglio interdisciplinare. I saggi attualmente in commercio promettono una migliore specificità rispetto ai parametri clinicopatologici convenzionali e dovrebbero aiutare a evitare la chemioterapia non necessaria. Soprattutto nei pazienti con un profilo di rischio cosiddetto intermedio, esiste un’incertezza sulla terapia, che i test mirano a eliminare. Finora, il rischio di recidiva è stato valutato in base a fattori di rischio come la biologia del tumore, il grading, la diffusione del tumore, lo stato dei linfonodi e l’età. Già nel 2000, il lavoro di Perou et al. ha descritto l’eterogeneità dei tumori e la loro classificazione in sottotipi molecolari. La formazione di cluster di espressione genica dà luogo a sottotipi intrinseci come luminale (A e B), Her2 arricchito e basale. Tuttavia, dati più recenti dimostrano che questi sottotipi non sono uniformi di per sé e quindi mostrano anche prognosi diverse. Determinando i recettori ormonali, il recettore Her2 e il fattore di proliferazione Ki67, questi sottotipi, classificati come cluster di espressione genica, possono essere rilevati anche immunoistochimicamente.
La classificazione dei pazienti in Luminal A o B è imprecisa nell’intervallo intermedio di Ki67. Questo può far sì che le pazienti con tumore al seno precoce ricevano la chemioterapia inutilmente.
Quali sono i test?
I seguenti test sono attualmente i più utilizzati in Europa:
Oncotype DX® (GenomicHealth Inc., Redwood City, USA): è un test prognostico per le pazienti con cancro al seno positivo al recettore degli estrogeni. Il test viene eseguito mediante trascrizione inversa seguita da PCR quantitativa (RT-qPCR). Il tessuto è fissato in formalina e incorporato in paraffina (FFPE). Sono stati determinati i livelli di espressione genica di 21 geni (16 geni informativi e cinque geni di riferimento) (Fig. 1).
Viene quindi utilizzato un algoritmo matematico per calcolare il punteggio di ricorrenza (RS). L’RS è un punteggio prognostico continuo (scala: 1-100), che oggi viene ancora suddiviso in tre gruppi di rischio (“basso rischio”, RS: <18; “rischio intermedio”, RS: 18-30; “alto rischio”, RS: >30). Il test viene condotto a livello centrale negli Stati Uniti. Sono disponibili numerosi studi di validazione prospettici e retrospettivi [1–3]. Le analisi economiche sulla salute/gli studi sull’impatto decisionale sono disponibili su [4–6].
Il valore predittivo del test per la risposta alla chemioterapia con CMF o FAC (5-fluorouracile, doxorubicina/adriamicina, ciclofosfamide) è stato studiato retrospettivamente nel tessuto tumorale archiviato. I pazienti con RS basso non hanno mostrato alcun beneficio da questa chemioterapia [7].
EndoPredict® (Sividon Diagnostics GmbH, D): È un test prognostico per i carcinomi mammari ER-positivi, HER2-negativi. Viene determinato mediante RT-qPCR utilizzando FFPE. Viene determinato il livello di espressione genica di dodici geni (otto geni informativi e quattro geni di riferimento) e viene calcolato un punteggio prognostico (EP) mediante un algoritmo matematico. Il punteggio varia da 1 a 15 e prevede due gruppi di rischio: EP ≤5 = “a basso rischio”, EP >5 = “ad alto rischio”. Inoltre, il test EndoPredict® è stato integrato con un punteggio di rischio molecolare-clinico-patologico (EPclin Score). Lo stato nodale e le dimensioni del tumore sono inclusi nella classificazione del rischio. Ne derivano anche due classi di rischio: “a basso rischio”, EPclin ≤3,3 e “ad alto rischio”, EPclin >3,3 (Fig. 2).
L’EndoPredict® può essere eseguito in modo decentrato nella patologia molecolare. Sono disponibili studi comparativi su uPA, PAI-1 [8]. Finora, il test può essere effettuato solo in Germania, Austria e Svizzera. Sono disponibili numerosi studi di convalida prospettici e retrospettivi [9], ma finora mancano studi prospettici randomizzati.
MammaPrint® (Agendia, Amsterdam, NDL): è il primo test genetico approvato dalla FDA. Si tratta di un test di espressione genica basato su microarray, che in precedenza poteva essere eseguito solo con tessuti freschi. Questo era uno svantaggio nella gestione. Recentemente, il test può essere effettuato anche con tessuti FFPE. Un totale di 70 geni informativi e diverse centinaia di geni di riferimento vengono quantificati nel tessuto tumorale per effettuare la classificazione del rischio. Anche per questo test esistono solo due gruppi di rischio. Il gruppo a basso rischio (“buona prognosi”) mostra un decorso clinico significativamente migliore rispetto al gruppo ad alto rischio (“cattiva prognosi”). Questo è stato dimostrato da numerosi studi di validazione indipendenti [10]. Il test viene eseguito in un laboratorio centrale ad Amsterdam.
Raccomandazioni delle linee guida
Nelle linee guida AGO e S3 per il trattamento del carcinoma mammario, il test Oncotype DX® e il test EndoPredict®/EPclin sono raccomandati per l’uso in casi individuali. In particolare, l’Oncotype DX® trova la più ampia accettazione nelle linee guida (ASCO 2007, NCCN2013, St. Gallen 2013, ESMO 2013, GBR [NICE] 2013) (Tab. 1).
Fattori prognostici e predittivi
I fattori prognostici valutano il decorso della malattia del paziente. Questo non tiene conto della terapia adiuvante e quindi prevede solo quanto sia buona o cattiva la situazione iniziale del paziente. Tutti gli esami di cui sopra sono prognostici.
I fattori predittivi vengono utilizzati per valutare l’efficacia di una particolare terapia adiuvante (risposta alla terapia). I fattori predittivi dovrebbero aiutare a decidere di quale chemioterapia può beneficiare un paziente.
Sommario
La prognosi del carcinoma mammario precoce è stata determinata in precedenza sulla base dell’analisi immunoistochimica. Il fattore di proliferazione Ki67 è decisivo per la classificazione nei sottogruppi luminali A o B. La determinazione immunoistochimica del Ki67 è imprecisa, soprattutto nella fascia intermedia. Questo è stato dimostrato nei test interlaboratorio. In questo caso, i test di analisi genetica promettono una migliore specificità. Ciò che è importante, tuttavia, è se questi test sono anche predittivi e possono quindi prevedere il beneficio della chemioterapia. I dati attuali mostrano una riduzione fino al 45% della chemioterapia primaria pianificata, quando si utilizzano i saggi genici [11,12]. I test hanno quindi un’influenza inequivocabile sul processo decisionale dei medici curanti. Lo scorso anno è stato completato uno studio prospettico randomizzato multicentrico nell’ambito di SAKK (SAKK26/10). L’obiettivo è quello di mostrare l’influenza di Oncotype DX® sul processo decisionale del medico in merito alla terapia adiuvante. I risultati sono attesi nel 2016.
Sono stati completati due grandi studi prospettici randomizzati con oltre 15.000 pazienti (TailorX, PlanB). I primi risultati saranno disponibili alla fine del 2015 o del 2013. disponibile all’inizio del 2016. Entrambi gli studi forniscono dati sul valore predittivo di Oncotype DX®. TailorX fornirà anche una suddivisione dell’intervallo intermedio del punteggio di ricorrenza. Un altro studio prospettico randomizzato (MINDACT) ci fornirà dati sul valore predittivo di MammaPrint®.
Finché questi dati non saranno disponibili, l’idoneità dei saggi sarà supportata da studi retrospettivi. Dall’inizio di gennaio 2015, i costi sono coperti dalle compagnie di assicurazione sanitaria in Svizzera.
La Tabella 2 fornisce un riepilogo dei test di analisi genica menzionati.
Letteratura:
- Paik S, et al: Un test multigene per prevedere la recidiva del cancro al seno trattato con tamoxifene, nodo-negativo. N Engl J Med 2004; 351(27): 2817-2826.
- Albain KS, et al: Valore prognostico e predittivo del test del punteggio di recidiva a 21 geni nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario nodo-positivo, positivo ai recettori degli estrogeni e in chemioterapia: analisi retrospettiva di uno studio randomizzato. The Lancet Oncology 2010; 11(1): 55-65.
- Dowsett M, et al.: Previsione del rischio di recidiva a distanza utilizzando il punteggio di recidiva a 21 geni in pazienti in postmenopausa nodo-negative e nodo-positive con carcinoma mammario trattato con anastrozolo o tamoxifene: uno studio TransATAC. J Clin Oncol 2010; 28(11): 1829-1834.
- Klang SH, et al: Implicazioni economiche del test del rischio di cancro al seno a 21 geni, dal punto di vista di un’organizzazione sanitaria gestita in Israele. Value in health: la rivista della Società Internazionale di Farmacoeconomia e Ricerca sugli Esiti 2010; 13(4): 381-387.
- Kondo M, et al: Valutazione economica della firma a 21 geni (Oncotype DX) nel carcinoma mammario in fase iniziale linfonodo-negativo/positivo, positivo al recettore ormonale, basata sullo studio di validazione giapponese (JBCRG-TR03). Breast Cancer Res Treat 2011; 127(3): 739-749.
- Geffen DB, et al: L’impatto del test del punteggio di recidiva a 21 geni sul processo decisionale relativo alla chemioterapia adiuvante nel carcinoma mammario positivo ai recettori degli estrogeni in fase iniziale, in uno studio oncologico con una politica di trattamento unificata. Ann Oncol 2011; 22(11): 2381-2386.
- Paik S, et al: Espressione genica e beneficio della chemioterapia nelle donne con cancro al seno nodo-negativo, positivo al recettore degli estrogeni. JCO Early Release, pubblicato online prima della stampa il 23 maggio 2006.
- Ettl J, et al.: Confronto prospettico tra uPA/PAI-1 e punteggio EndoPredict-clin nel carcinoma mammario ER-positivo, HER2-negativo: impatto sulla stratificazione del rischio e sulle decisioni terapeutiche. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr 581).
- Filipits M, et al.: Un nuovo predittore molecolare di recidiva a distanza nel carcinoma mammario ER-positivo, HER2-negativo aggiunge informazioni indipendenti ai fattori di rischio clinici convenzionali. Clin Cancer Res 2011; 17(18): 6012-6020.
- Buyse M, et al: Validazione e utilità clinica di una firma prognostica di 70 geni per le donne con tumore al seno nodo-negativo. J Natl Cancer Inst 2006; 98(17): 1183-1192.
- Goodwin MCHJ, Diego M, Frazier TG: Impatto del punteggio di recidiva Oncotype DXTM e delle dimensioni del tumore nel prendere decisioni sulla chemioterapia nelle pazienti con cancro al seno. Documento presentato al Simposio sul cancro al seno di San Antonio 2009.
- Guth AAFS, et al: Utilizzo di Oncotype DX per prevedere l’uso della chemioterapia in una popolazione di quartiere. Documento presentato al Meeting annuale della Società Americana di Oncologia Clinica 2011.
InFo ONcOLOGIA & EMATOLOGIA 2015; 3(2): 5-8
