Anche quest’anno, al Congresso ESC di Londra si sono svolti molti eventi interessanti. Come sempre, le sessioni hot-line con risultati di studi all’avanguardia e rilevanti per la pratica hanno attirato molta attenzione e discussioni. A questo punto, vanno evidenziati alcuni risultati.
I pazienti con infarto miocardico con sopraslivellamento ST (STEMI) subiscono un danno non solo dall’ischemia stessa, ma anche dalla riapertura dell’arteria. Mancano ancora terapie specifiche in quest’area. La ciclosporina A aiuta a prevenire i danni della riperfusione miocardica o a proteggere il miocardio durante l’infarto acuto?
Nello studio CIRCUS di fase III, la questione è stata esaminata utilizzando i dati di 791 pazienti con STEMI acuto (anteriore) e occlusione completa dell’arteria interessata. I partecipanti hanno ricevuto un’iniezione in bolo del farmaco alla dose di 2,5 mg/kg di peso corporeo o placebo entro dodici ore dall’insorgenza dei sintomi, immediatamente prima dell’intervento coronarico percutaneo (PCI).
Sulla base di un piccolo studio di fase II, che aveva dimostrato che la ciclosporina può ridurre le dimensioni dell’infarto e il danno da riperfusione nell’infarto miocardico acuto, ci si aspettavano risultati positivi. Sorprendentemente, però, nel CIRCUS non è stato dimostrato alcun beneficio clinico. La mortalità per tutte le cause, il peggioramento dell’insufficienza cardiaca durante il ricovero iniziale o la riammissione per insufficienza cardiaca e il rimodellamento ventricolare sinistro (aumento del ≥15% del volume end-diastolico del ventricolo sinistro) entro un anno hanno costituito l’endpoint primario combinato. I dati di 395 pazienti nel gruppo ciclosporina e 396 nel gruppo placebo erano valutabili: il tasso era del 59% nel primo braccio e del 58,1% nel secondo (OR 1,04; 95% CI 0,78-1,39, n.s.). Anche altri parametri clinici, come il verificarsi di nuovi infarti, angina instabile o ictus, non hanno mostrato alcun miglioramento con la somministrazione di ciclosporina, né i singoli componenti dell’endpoint primario.
Sebbene lo studio abbia prodotto risultati negativi, gli autori hanno sottolineato che il danno da riperfusione deve continuare a essere oggetto di attenzione in ogni caso. Infine, nonostante le migliori cure mediche possibili, un paziente su quattro colpito da infarto è morto entro un anno o ha sofferto di una grave insufficienza cardiaca. Lo studio è stato pubblicato anche sul New England Journal of Medicine [1].
Mini pacemaker: qual è la situazione?
Lo studio osservazionale LEADLESS II ha incluso oltre 500 pazienti impiantati con pacemaker VVIR senza fili – in questo caso Nanostim™ – nel ventricolo destro. I risultati sono stati presentati al congresso e pubblicati sul New England Journal of Medicine [2]. Questa è la più grande popolazione di pazienti con tale sistema studiata finora.
Nonostante i grandi progressi nella tecnologia dei pacemaker, circa un paziente su dieci sperimenta ancora oggi effetti collaterali e complicazioni. Questi sono per lo più legati agli elettrodi o alle sonde transvenose, alla tasca sottocutanea del pacemaker o al generatore di impulsi. Gli elettrodi possono rompersi nel tempo perché sono esposti a molteplici forze meccaniche. Sono possibili anche perforazioni e infezioni dell’elettrodo o della tasca. I vantaggi del nuovo sistema sono quindi evidenti: viene impiantato attraverso la vena inguinale in modo minimamente invasivo, utilizzando il più piccolo set di introduttori disponibile per i sistemi senza elettrodi (catetere introduttore e guaina introduttrice 18-F). Il dispositivo è completamente autosufficiente, misura poco meno di 4 cm di lunghezza e ha un diametro di circa 6 mm.
Dopo che all’inizio lo stato d’animo era quasi euforico per la tecnologia innovativa, di recente ci sono stati titoli più negativi su gravi complicazioni durante l’impianto e decessi, motivo per cui il produttore ha interrotto uno studio post-market (il sistema è già approvato in Europa, ma non ancora negli Stati Uniti al momento del congresso). Alla luce di questa posizione di partenza, i dati ora presentati erano molto attesi.
Efficacia al 90%, sicurezza al 93,3%.
Una prima coorte di 300 pazienti con pacemaker impiantato è stata seguita per sei mesi. I risultati di questo gruppo sono già disponibili, ma lo studio non è ancora stato completato. Un totale di 526 pazienti ha preso parte allo studio – l’impianto ha avuto successo in 504, ovvero il 95,8%. L’endpoint primario di efficacia (stimolazione e rilevamento terapeuticamente accettabili) è stato raggiunto da 270 pazienti su 300, ossia il 90%. Secondo gli autori, le soglie medie di stimolazione e i valori di rilevamento in questo momento erano paragonabili agli elettrodi transvenosi convenzionali. L’endpoint primario di sicurezza, definito come assenza di eventi avversi gravi associati al dispositivo, è stato raggiunto da 280 su 300, ovvero il 93,3%. Al contrario, questo significa: il 6,7% dei pazienti ha subito una reazione avversa grave associata al dispositivo entro sei mesi:
- Perforazione cardiaca: 1,3%.
- Dislocazione del dispositivo con conseguente rimozione necessaria: 1,7%.
- Soglie di stimolazione aumentate che hanno richiesto la rimozione del vecchio dispositivo e il reimpianto: 1,3%.
- Complicazioni vascolari: 1,3%.
Il tasso di perforazione cardiaca, una delle complicanze recentemente discusse, era dell’1,5% nell’intera coorte e quindi, secondo gli autori, paragonabile al tasso con gli elettrodi transvenosi. Le perforazioni sono probabilmente legate soprattutto al diametro dell’unità.
Un confronto diretto con i pacemaker convenzionali non è ovviamente possibile a causa del disegno dello studio. Tuttavia, poiché lo studio ha raggiunto i suoi obiettivi di efficacia e di sicurezza, che sono stati approvati dalla FDA, i dati di LEADLESS II devono essere considerati positivi. Non ci sono stati decessi associati a dispositivi nell’intera coorte, anche se ci sono stati due presunti decessi associati alla procedura (0,4%). Con una maggiore esperienza e una formazione mirata del medico che esegue l’impianto, i tassi di effetti collaterali potrebbero migliorare significativamente in futuro, sospettano i ricercatori.
Nel complesso, il periodo di osservazione di sei mesi è ancora breve e al momento mancano dati sull’efficacia e la sicurezza a lungo termine. Sette pazienti nella coorte totale (esclusi quelli con dislocazione) hanno richiesto la rimozione del dispositivo in una media di 160 giorni, senza complicazioni. Rimane aperta la questione se la recuperabilità sia ancora data dopo un periodo di tempo più lungo (cioè dopo più di un anno), dopo tutto, gli autori hanno stimato la durata della batteria a 15 anni. Inoltre, rimangono delle domande sulla popolazione target. Il dispositivo veniva utilizzato solo per i pazienti che necessitavano di un pacemaker ventricolare monocamerale. Questo gruppo è una minoranza rispetto al gruppo target totale dei pacemaker.
Da PARADIGMA a PARAMETRO
Dopo che lo studio PARADIGM ha attirato molta attenzione al congresso ESC dello scorso anno, sono ora disponibili i risultati di PARAMETER, uno studio randomizzato sull’efficacia di sacubitril/valsartan (LCZ696) nelle persone con ipertensione (pressione arteriosa sistolica ≥150 mmHg e ampiezza della pressione del polso superiore a ≥60 mmHg) di età media 68 anni. Dopo un periodo di wash-out, i 454 pazienti hanno ricevuto valsartan/sacubitril alla dose di 400 mg/d o olmesartan 40 mg/d. L’endpoint primario dello studio è stato raggiunto:
- Dopo dodici settimane, la riduzione della pressione sistolica centrale aortica è stata di 12,6 (LCZ696) resp. 8,9 mmHg (olmesartan). Questa differenza era significativa (p=0,01).
- Anche la pressione del polso centrale nell’aorta è stata significativamente più ridotta con LCZ696 (6,4 vs. 4,0 mmHg, p=0,012).
- Al contrario, non sono state riscontrate differenze decisive nel profilo degli effetti collaterali delle due sostanze.
- Dopo 52 settimane, la differenza significativa nell’efficacia è scomparsa – questo perché sono state approvate terapie aggiuntive e un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo olmesartan ha assunto antipertensivi supplementari dalla settimana 12. In particolare, il 47% nel braccio olmesartan e il 32% nel braccio LCZ696 ha avuto bisogno di farmaci aggiuntivi per controllare efficacemente la pressione sanguigna.
L’LCZ696 ha anche ridotto in modo significativo la pressione arteriosa ambulatoriale nelle 24 ore, soprattutto grazie ai valori più bassi durante la notte. Questo è di grande interesse perché l’ipertensione notturna è un importante fattore di rischio cardiovascolare. Resta da vedere con quale forza il produttore spingerà il farmaco nell’indicazione “pressione alta”. In ogni caso, la prova indiretta che LCZ696 agisce contro l’irrigidimento dei vasi sanguigni centrali è significativa. Secondo gli autori, sono in programma studi che misureranno e dimostreranno nuovamente l’effetto di LCZ696 sulla distensibilità arteriosa mediante la risonanza magnetica.
C’era qualcos’altro?
Infine, altri tre risultati di studi che hanno fatto discutere al congresso.
TECOS: nello studio SAVOR-TIMI-53, ci sono stati significativamente più ricoveri per insufficienza cardiaca con saxagliptin. Nello studio TECOS, condotto su 14 671 diabetici di tipo 2 con malattia cardiovascolare, sitagliptin non si è dimostrato inferiore al controllo in questo senso. Nel sottogruppo di circa 2600 pazienti con insufficienza cardiaca preesistente, è stato registrato un tasso di ospedalizzazione del 7,4 contro il 7,0% (controllo) in un periodo di tre anni. Gli autori concludono che è quindi sicuro utilizzare sitagliptin senza temere un peggioramento dell’insufficienza cardiaca o un aumento del rischio.
AEGAN: In che misura un programma educativo di accompagnamento può migliorare ulteriormente l’aderenza con apixaban? Secondo lo studio AEGAN, a cui hanno partecipato 1162 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, non è possibile ottenere un aumento significativo dell’aderenza con opuscoli aggiuntivi, promemoria e una “clinica virtuale” (misurata elettronicamente accedendo alla confezione). Tuttavia, l’aderenza dopo sei mesi era già molto alta senza una formazione aggiuntiva e quindi c’era poco margine di miglioramento. In particolare, i tassi erano dell’88,5% (controllo) contro l’88,3% (formazione). Tuttavia, gli esperti hanno sottolineato la necessità di un periodo di osservazione più lungo, poiché i pazienti seguiranno sempre un regime più doverosamente all’inizio di una terapia che in seguito.
SCOT: lo studio SCOT, basato su un’iniziativa dell’EMA, ha confrontato il rischio cardiovascolare primario e il rischio gastrointestinale secondario dei FANS rispetto al celecoxib in 7297 pazienti con osteoartrite o artrite reumatoide (senza malattia cardiovascolare sottostante e di età media 69 anni). Nell’analisi principale su una media di circa tre anni, non sono state riscontrate differenze significative tra il braccio FANS, in cui venivano assunti principalmente diclofenac e ibuprofene, e il braccio celecoxib. L’endpoint primario era la morte cardiovascolare o l’ospedalizzazione per infarto miocardico o ictus. I tassi di evento erano intorno all’1%. L’endpoint secondario era la morte o il ricovero in ospedale per emorragia gastrointestinale superiore correlata all’ulcera. Anche in questo caso, non c’era alcuna differenza e il numero di casi era molto basso. Anche i tassi di mortalità per tutte le cause non differivano. Nel caso di eventi gastrointestinali gravi diagnosticati dal medico, c’è stato un vantaggio significativo per il celecoxib, ma il numero di casi è stato ancora una volta molto basso (come nell’intero studio) – i tassi di eventi sorprendentemente bassi sono anche uno dei punti di critica dello studio. Nel complesso, gli autori valutano il profilo beneficio-rischio delle sostanze come positivo.
Fonte: Congresso della Società Europea di Cardiologia (ESC) 2015, 29 agosto – 2 settembre 2015, Londra
Letteratura:
- Cung TT, et al: Ciclosporina prima della PCI nei pazienti con infarto miocardico acuto. N Engl J Med 2015; 373: 1021-1031.
- Reddy VY, et al: Impianto percutaneo di un pacemaker senza fili interamente intracardiaco. 30 agosto 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1507192.
CARDIOVASC 2015; 14(5): 30-33
