Una malattia al suo apice

L’esposizione all’amianto fino al 1990 sta avendo il suo tributo – tra l’altro attraverso il numero ancora crescente di mesoteliomi pleurici maligni in Svizzera. L’aspettativa di vita delle persone colpite è estremamente bassa, circa dodici mesi, e non esiste una procedura di screening adeguata. Tuttavia, con la recente approvazione della prima opzione immunoterapica per questa malattia, c’è qualche speranza.

Il principale fattore di rischio è chiaro: l’esposizione all’amianto. Tuttavia, nonostante l’importazione e la lavorazione dell’amianto siano state vietate in Svizzera dal 1 marzo 1990, il numero di casi di mesotelioma pleurico maligno continua ad aumentare [1,2]. A causa del periodo di latenza che va dai 20 ai 55 anni, non si prevede un massimo di nuovi casi fino al 2030 [1]. Attualmente, in Svizzera vengono diagnosticate circa 200 malattie all’anno. Gli uomini sono colpiti nell’85% dei casi, soprattutto oltre i 60 anni di età [3]. Purtroppo, la prognosi è estremamente sfavorevole, con una sopravvivenza mediana inferiore a un anno [4]. Dopo decenni in cui la chirurgia e la chemioterapia, oltre alla radioterapia se necessaria, hanno costituito la spina dorsale della terapia, i moderni farmaci oncologici sono entrati in gioco per la prima volta con l’approvazione dell’immunoterapia duale con ipilimumab/nivolumab – si spera come segnale di partenza per ulteriori miglioramenti terapeutici in futuro.

L’amianto come colpevole

Nel 70-90% delle persone colpite, il mesotelioma pleurico maligno è attribuito a una precedente esposizione all’amianto [1]. L’amianto entra nei polmoni sotto forma di polvere; le fibre mortali sono prodotte dalla lavorazione del materiale. Una volta inalate, le fibre di amianto si depositano nel tratto respiratorio e, a causa delle loro dimensioni critiche, non possono essere scomposte né espulse. La forma ad ago delle fibre consente loro di migrare nella pleura e persino di attraversare lo spazio pleurico. Il risultato: fibrosi e, a lungo termine, cancro; i tumori maligni del polmone, della laringe e della pleura sono le sequele neoplastiche più comuni legate all’amianto [5]. Più alta è la dose cumulativa, più alto è il rischio di malattia [6]. Ma non tutto l’amianto è uguale. Ad esempio, l’amianto bianco più comunemente usato (crisotilo) è considerato meno dannoso di altri tipi di amianto, come l’amianto blu (crocidolite). In generale, il materiale da costruzione ancora utilizzato in gran parte del mondo – l’amianto è stato finora vietato solo in 67 Paesi (Fig. 1) [2] – è un gruppo di minerali cristallini inorganici presenti in natura, i cosiddetti silicati. Con un’eccellente resistenza al calore e le migliori proprietà isolanti [5].

Il mesotelioma pleurico maligno conseguente all’esposizione professionale all’amianto è considerato una malattia professionale ed è quindi coperto dall’assicurazione obbligatoria contro gli infortuni in Svizzera. Tuttavia, poiché l’esposizione spesso risale a diversi decenni fa, non è sempre facile venirne a capo. Coloro che hanno avuto un contatto non professionale con il materiale sono meno sicuri dal punto di vista finanziario. Nel frattempo, ci sono sempre più servizi di supporto per le persone colpite, come la Fondazione per il Fondo di compensazione per le vittime dell’amianto (EFA) [7].

Il ruolo dei geni

Oltre all’esposizione all’amianto, negli ultimi anni sono state identificate anche diverse alterazioni genetiche come fattori di rischio per lo sviluppo di mesoteliomi pleurici maligni, soprattutto mutazioni BAP1 (BRCA-1-associated protein 1), sia a livello di proteine che di DNA. Si osservano spesso in famiglie con un’incidenza superiore alla media, in pazienti giovani e in presenza di secondi tumori [6,8]. Nel complesso, le mutazioni di BAP1 sono presenti in circa due terzi dei mesoteliomi sporadici [9]. Alcune regioni della Turchia, altamente contaminate dalla fibra di amianto erionite presente in natura, sembrano essere particolarmente colpite. A causa di questo fenomeno, nonché delle mutazioni ereditarie di BAP1, in alcune aree fino al 50% delle persone muore di mesotelioma [9]. Anche le mutazioni inattivanti dei geni soppressori del tumore, come CDKN2A, LATS-1 o NF2, possono promuovere il mesotelioma pleurico maligno [9].

Presentazione clinica e diagnostica

A causa dei sintomi non specifici e per lo più tardivi, la malattia viene spesso scoperta solo in fase avanzata. Oltre a dispnea, tosse e dolore toracico, la perdita di peso è molto comune. I versamenti pleurici ricorrenti si verificano in circa un terzo dei pazienti. In seguito, anche emottisi, disfagia, raucedine e sindrome di Horners non sono rare [10]. Soprattutto nei casi di versamenti pleurici unilaterali o di ispessimento pleurico, la malattia del mesotelioma deve essere considerata [11].

La prima e più importante diagnosi è la questione della possibile esposizione all’amianto nel passato. Anche la storia familiare gioca un ruolo importante. Se l’esposizione all’amianto rimane inspiegabile, le fibre di amianto possono essere rilevate con la microscopia elettronica. Tuttavia, questo non conferma la diagnosi di mesotelioma pleurico, ma solo l’esposizione. Il prerequisito è un lavaggio broncoalveolare o una biopsia polmonare per ottenere il materiale [4]. Se si sospetta un mesotelioma, è necessario rivolgersi a un centro specializzato il prima possibile.

Oltre alle procedure di imaging, il trattamento istopatologico delle biopsie e dei versamenti pleurici è di particolare importanza. I marcatori tumorali non hanno attualmente alcun ruolo nella diagnostica e nella valutazione della progressione [6]. La diagnostica per immagini con radiografia del torace, ecografia e/o TAC può confermare il sospetto diagnostico e determinare il sito bioptico ottimale. La diagnosi finale, tuttavia, può essere confermata solo dall’esame istopatologico del tessuto. Una TAC del torace con mezzo di contrasto è raccomandata come diagnosi di imaging iniziale di scelta, dove il mesotelioma pleurico maligno si presenta tipicamente come un ispessimento pleurico diffuso o nodulare (tab. 1). Nel corso della stadiazione, si utilizzano anche la PET-CT ed eventualmente la risonanza magnetica. In ogni caso, la stadiazione dovrebbe includere anche l’ecografia endobrachiale e la mediastinoscopia per determinare lo stato dei linfonodi prima di iniziare la terapia. Vengono utilizzate anche le VATS (toracoscopie video-assistite) e le laparoscopie controlaterali [6]. La stadiazione viene effettuata secondo la classificazione internazionale TNM.

Per confermare la diagnosi, si prelevano biopsie da aree pleuriche morfologicamente evidenti e non evidenti, mediante VATS, agobiopsia ecoguidata o biopsia pleurica aperta [6]. L’esame puramente citologico del versamento pleurico non può sostituire la biopsia a causa della mancanza di sensibilità [4]. Le analisi immunoistochimiche e di genetica molecolare vengono effettuate come parte del work-up istopatologico. Questi servono da un lato a dimostrare l’origine mesoteliale e dall’altro a distinguerla da altre alterazioni maligne. Inoltre, i sottotipi istologici sono associati a diverse proteine di superficie [8]. In generale, i sottotipi epitelioide, bifasico e sarcomatoide si distinguono in base ai modelli di crescita istomorfologica, con i mesoteliomi pleurici epitelioidi che si dimostrano più favorevoli dal punto di vista prognostico rispetto a quelli sarcomatoidi [12].

Terapia: il cammino verso la modernità

Ad oggi, non esistono standard uniformi per il trattamento del mesotelioma pleurico maligno. Una cosa è chiara, tuttavia: la monoterapia non sembra essere sufficiente [13]. L’obiettivo del trattamento è, se possibile, una resezione macroscopicamente completa in un concetto di trattamento multimodale. In questo contesto, la chemioterapia adiuvante o neoadiuvante a base di platino più pemetrexed è stata finora il pilastro del trattamento. La gemcitabina si è dimostrata altrettanto efficace con una tollerabilità significativamente peggiore [13]. L’aggiunta di bevacizumab è una possibilità, ma non è approvata in Svizzera [14]. Attualmente non è raccomandata alcuna terapia di mantenimento e mancano opzioni ben testate per la terapia di seconda linea [6]. In linea di principio, i pazienti dovrebbero essere trattati preferibilmente in centri specializzati e avere accesso a studi clinici [6].

Oltre alla chirurgia e alla chemioterapia, vengono utilizzate anche procedure radioterapeutiche. Questi vengono utilizzati, ad esempio, per alleviare il dolore e potrebbero avere un’influenza sul rischio di recidiva, che è attualmente oggetto di studi [6]. L’irradiazione radicale dell’intero tumore è generalmente sconsigliata al di fuori degli studi, a causa della diffusione tumorale, per lo più complessa, e della conseguente esposizione alla dose. I siti bioptici non devono essere irradiati in modo profilattico per evitare la semina di cellule tumorali, contrariamente a quanto si pensava in precedenza [6].

La terapia chirurgica radicale è generalmente riservata ai pazienti senza istologia sarcomatoide. Ulteriori prerequisiti sono uno stato linfonodale N<2 e uno stadio UICC <IV. Ciò significa che non devono esserci metastasi [6]. L’obiettivo non è operare senza tumore residuo, ma ottenere una resezione macroscopicamente completa. A seconda della situazione, si possono considerare come procedure la pneumonectomia extrapleurica (EPP), la pleurectomia e la decorticazione con conservazione del polmone (P/D) e la pleurectomia parziale [8]. Il risultato finale è che il beneficio di questi interventi rimane poco chiaro e lo studio MARS2 sta attualmente studiando il beneficio della pleurectomia polmonare conservativa e della decorticazione rispetto a una procedura senza chirurgia. Anche gli interventi chirurgici sono importanti nell’ambito di un concetto di trattamento palliativo. Per esempio, la pleurodesi con polvere di talco può essere eseguita per i versamenti pleurici ricorrenti [15].

Nel campo della terapia sistemica, è stata recentemente raggiunta una svolta dopo una lunga pausa. Ad esempio, lo studio CheckMate-743 ha dimostrato un vantaggio del trattamento di prima linea con i due inibitori del checkpoint nivolumab e ipilimumab nella situazione palliativa [16,17]. L’immunoterapia doppia è già stata approvata grazie ai risultati convincenti nell’istologia non epitelioide e nell’istologia epitelioide con espressione di PD-L1 ≥1% [14]. Nello studio, ha portato a una sopravvivenza globale (OS) mediana di 18,1 mesi, rispetto ai 14,1 mesi del gruppo di chemioterapia (hazard ratio 0,74, p=0,002) [17]. Questo primo successo significativo nel campo delle moderne terapie oncologiche solleva ulteriori domande. Tra le altre cose, è in discussione la combinazione di chemioterapia e immunoterapia, oltre a possibili nuove opzioni in seconda linea. E non sono solo altri nuovi principi attivi che potrebbero presto trovare spazio nel trattamento del mesotelioma pleurico maligno, ma anche vie di applicazione alternative. Poiché l’alto tasso di recidive locali è un problema rilevante, le opzioni terapeutiche localizzate, come la terapia intracavitaria, stanno diventando sempre più importanti. Ad esempio, presso l’Ospedale Universitario di Zurigo è attualmente in corso lo studio di fase II INFLuenCe-Meso, che testa la sicurezza e l’efficacia della chemioterapia intracavitaria dopo la resezione chirurgica [13].

Letteratura:

1. Beeler P, et al: Fonti di dati sull’incidenza del mesotelioma pleurico maligno in Svizzera dal 2001. ASU Journal of Medical Prevention. 2021; 09.
2. Unia: 30 anni di divieto dell’amianto. www.unia.ch/de/arbeitswelt/von-a-z/asbest/30-jahre-asbestverbot (ultimo accesso 30.09.2021).
3. Krebsliga Schweiz: Il cancro in Svizzera: figure importanti. Stato Dicembre 2020. www.krebsliga.ch/fileadmin/downloads/sheets/zahlen-krebs-in-der-schweiz.pdf (ultimo accesso 30.09.2021).
4. Scherpereel A, et al: Linee guida della European Respiratory Society e della European Society of Thoracic Surgeons per la gestione del mesotelioma pleurico maligno. Eur Respir J. 2010; 35(3): 479-495.
5. Duel T: Oncology Guide – Pleural Mesothelioma | Causes, Diagnosis and Treatment.www.oncology-guide.com/erkrankung/pleuramesotheliom (ultimo accesso 30.09.2021).
6. Scherpereel A, et al: Linee guida ERS/ESTS/EACTS/ESTRO per la gestione del mesotelioma pleurico maligno. Eur Respir J. 2020; 55(6).
7. Fondazione EFA. www.stiftung-efa.ch (ultimo accesso 30.09.2021).
8. Baas P, et al: Mesotelioma pleurico maligno: Linee guida di pratica clinica ESMO per la diagnosi, il trattamento e il follow-up. Ann Oncol. 2015; 26 Suppl 5: v31-9.
9. Duell T: Terapia sistemica del mesotelioma pleurico. Terapia farmacologica. 2017; 35(06).
10. Mesotelioma pleurico maligno – sintomi, trattamento e ricerca del medico: Deutscher Verlag für Gesundheitsinformation, Heidelberg, Germania; www.leading-medicine-guide.ch/erkrankungen/tumoren/mesotheliom#topics (ultimo accesso 30.09.2021).
11. Gill RR: Imaging del mesotelioma. Risultati recenti Cancer Res. 2011; 189: 27-43.
12. Husain AN, et al: Linee guida per la diagnosi patologica del mesotelioma maligno: aggiornamento 2012 della dichiarazione di consenso dell’International Mesothelioma Interest Group. Arch Pathol Lab Med. 2013; 137(5): 647-667.
13. Terapia del mesotelioma pleurico maligno. www.usz.ch/fachbereich/thoraxchirurgie/angebot/malignes-pleuramesotheliom (ultimo accesso 30.09.2021).
14. Informazioni sui medicinali Swissmedic. www.swissmedicinfo.ch (ultimo accesso 30.09.2021).
15. Bielsa S, et al: Il tipo di tumore influenza l’efficacia della pleurodesi nei versamenti maligni. Polmone. 2011; 189(2): 151-155.
16. Nowak AK, Jackson A, Sidhu C: Gestione del mesotelioma pleurico avanzato – al bivio. JCO Oncol Practice. 2021: Op2100426.
17. Baas P, et al: nivolumab più ipilimumab in prima linea nel mesotelioma pleurico maligno non resecabile (CheckMate 743): studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, in aperto. Lancet. 2021; 397(10272): 375-386.

InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2021; 9(5): 32-33